· внутриклеточный кальциевый цикл, регулирующий высвобождение ионов кальция из внутриклеточного кальциевого депо- СПР через внутриклеточные каналы (рианодиновые рецепторы и IP3-рецепторы), при этом основная роль ионов кальция выходящего из СПР заключается в активации сокращения миокарда, гладкой и скелетной мускулатуры.
При деполяризации цитоплазматической мембраны открываются цитоплазматические потенциал-зависимые кальциевые каналы, в основном L-типа, при этом осуществляется вход ионов кальция из межклеточного пространства в цитозоль по концентрационному градиенту. При этом непосредственно под цитоплазматической мембраной создаются большие концентрации кальция (кальциевая искра), где локализованы внутриклеточные кальциевые каналы СПР- рианодиновые рецепторы. Рианодиновые рецепторы, при повышении концентрации кальция в такой ограниченной области, открываются, при этом через рианодиновые рецепторы кальций также по концентрационному градиенту выходит из СПР в цитозоль. Этот процесс получил название, как уже указывалось, кальций-индуцированного высвобождения кальция. Выходящий из СПР кальций соединяется с так называемыми кальций-связывающими белками. Кальций-связывающие белки относятся к семейству белков, описанных в литературе под названием «E-F hand»-протеины. Кальций-связывающие белки содержат 2 спиральных участка (Е и F), соединенные друг с другом неспиральной областью. Остатки кислородсодержащих аминокислот этих спиральных участков образуют октаэдр- место прочного связывания белка с ионом кальция. Соединение кальция с кальций-связывающими белками обеспечивает реализацию разнообразных внутриклеточных сигналов в различных тканях [10, 11, 12, 13].
В миокарде и скелетной мускулатуре в роли кальций-связывающего белка выступает тропонин С. Соединение кальция с тропонином С приводит к конформационным изменениям миофиламентов, следствием чего является сокращение мышцы [10].
В мышце, отводящей лопатку, кальций-связывающим белком является одна из легких цепей миозина, несущая Е-F-область. Этот процесс описан в литературе как «сокращение активированное легкими цепями миозина» [10].
В гладкой мускулатуре, в том числе и кровеносных сосудов, кальций-связывающим белком является кальмодулин- растворимый «E-F hand»- протеин цитозоля. Соединение кальция с кальмодулином приводит к образованию комплекса, активирующего киназу легких цепей миозина- фермента, фософорилирующего легкие цепи миозина, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры [10, 14].
В диастолу кальций транспортируется из цитозоля во внеклеточное пространство и в СПР против концентрационного и электрохимического градиента, следовательно этот процесс требует энергии. Он осуществляется АТФ-зависимым кальциевым насосом (кальциевая АТФ-аза) и натрий-кальциевым антипортером. АТФ-зависисмаые кальциевые насосы локализованы как в цитоплазматической мембране, так и СПР (таблица 3) [12].
Саркоплазматическая кальциевая АТФ-аза, перекачивающая кальций из цитозоля в СПР, регулируется белком фосфоламбаном. При стимуляции β1-адренорецепторов через GS–белок активируется аденилатциклаза, превращающая АТФ в цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу, которая фосфорилирует фосфоламбан. Фосфорилированный фосфоламбан активирует саркоплазматическую кальциевую АТФ-азу, что приводит к усилению удаления кальция из цитозоля в СПР (таблица 3) [12].
Цитоплазматическая кальциевая АТФ-аза регулируется комплексом кальций-кальмодулин, при этом этот комплекс соединяется с С-концом кальциевой АТФ-азы, направленном в цитозоль. Следствием этого является активация цитоплазматической кальциевой АТФ-азы, что приводит к удалению кальция из цитозоля в межклеточное пространство (таблица 3) [10, 11, 12, 13].
Натрий-кальциевый атрипортер или обменник расположенный в цитоплазматической мембране удаляет до 80% кальция из цитозоля в межклеточное пространство. Работа антипортера осуществляется за счет энергии трансмембранного электрохимического градиента ионов натрия. При этом натрий поступает в клетку, а кальций выходит из клетки (таблица 3) [13].
Таблица 3.
Характеристика белков, удаляющих кальций из цитозоля клеток миокарда [17].
|
Белок |
Локализация |
Регуляция |
Стимуляция |
Источник энергии |
|
Кальциевая АТФ-аза |
СПР |
цАМФ |
β-адреномиметики |
АТФ |
|
Цитоплазматическая мембрана |
Кальций |
Избыток кальция |
АТФ |
|
|
Натрий-кльциевый атипортер |
Цитоплазматическая мембрана |
Внутри- и внеклеточная концентрация кальция и натрия |
Соединение ионов с внутри- и внеклеточными местами связывания |
Концентрационный градиент ионов натрия |
3.Молекулярная и клиническая фармакология цитоплазматических кальциевых каналов
3.1 Молекулярная структура L-типа (высокопороговых) кальциевых каналов
В составL-типа кальциевых каналов различной тканевой локализации входит 5 субъединиц: α1, α2, β, γ и δ субъединицы. Самой крупной и физиологически важной субъединицой L-типа кальциевого канала является α1-субъединица [14, 18, 20, 28, 29]. Именно α1-субъединица образует собственно трансмембранный канал или «пору» через которую и проходят ионы кальция. Кроме того α1-субъединица содержит сенсор изменения мембранного потенциала и место связывания с блокаторами медленных кальциевых каналов (антагонистами кальция) дигидропиридиновой группы. То есть α1-субъединица является фармакологической мишенью для этой группы препаратов [14].
Кальциевый канал L-типа миокарда состоит по крайней мере из четырех субъединиц: α1С, α2, β, и δ-субъединиц. В отличие от кальциевых каналов L-типа миокарда, в состав кальциевых каналов L-типа скелетной мускулатуры входят α1S, α2, β, γ и δ- субъединицы. Следует отметить, что в состав L-типа кальциевых каналов различной тканевой локализации входят различные изоформы α1-субъединицы: α1S-субъединица в L-типе кальциевых каналов скелетной мускулатуры, α1С-субъединицы в миокарде, α1D-субъединицы так же в миокарде, α1F-субъединицы в сетчатке глаза (таблица 4) [14, 18].
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.