Кальциевые каналы: взгляд клинического фармаколога, страница 2

     Потенциал-зависимые кальциевые каналы Т-типа локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны клеток фетального (плодного) миокарда, клеток синусового узла, волокон Пуркинье, клеток гладкой мускулатуры [1, 25]. Плотность Т-типа кальциевых в миокарде взрослого человека очень мала, что позволяет говорить о том, что этот тип кальциевых каналов не играет существенной роли в сопряжении возбуждения и сокращения. Наибольшая плотность Т-типа кальциевых каналов обнаруживается в миокарде во внутриутробном периоде и в период быстрого роста, в то время как количество кальциевых каналов L-типа в течение жизни не меняется [14]. Многочисленные исследования указывают на том, что кальциевые каналы Т-типа играют важную роль в процессах роста и пролиферации клеток миокарда, а возможно и других тканей [11, 12, 13]. Так, на моделях животных (сердца крыс и кошек) было показано, что количество кальциевых каналов Т-типа резко увеличивается в миокарде после стимуляции различными факторами роста, в частности соматостатином [16]. Кроме того, большое количество Т-типа кальциевых каналов обнаруживают в миокарде хомяков с врожденной гипертрофической кардиомиопатией [10, 26]. Потенциал-зависимые кальциевые каналы Т-типа открываются в ответ на деполяризацию цитоплазматической мембраны. Показана способность ряда биологически активных веществ активировать Т-тип кальциевых каналов, в частности для эндотелина I [10, 26]. Именно этот механизм может служить объяснением способности эндотелина I стимулировать гипертрофию миокарда и оказывать положительный инотропный эффект. Кроме регуляции роста и пролиферации кальциевые каналы Т-типа вносят определенный вклад в пейсмейкерную активность синусового узла и атриовентрикулярное проведение. Т-тип кальциевых каналов по их электрофизиологическим свойствам называют еще низкопорговыми  кальциевыми каналами так как они активируются уже при уровнях мембранного потенциала, близких к потенциалу покоя (порядка –60 мВ), инактивация этого типа кальциевых каналов происходит быстро (таблица 1) [1, 18]. Кальциевые каналы Т-типа являются фармакологической мишенью для мидефрадила, при этом он блокирует этот тип кальциевых каналов.

Таблица 1.

Характеристика цитоплазматических потенциал-завиисмых кальциевых каналов в сердечно-сосудистой системе (KatzA.M., 1996) [17].

Тип кальциевого канала	Локализация	Стимул для открытия	Электрофизио-логическая характеристика	Функция	Блокаторы
L-тип	Гладкая мускулатура, скелетная мускулатура, миокард, синусовый и атриовентрикуля-рный узлы	Деполяризация цитоплазматичес-кой мембраны	Высокий порог, медленная инактивация	Сцепление возбуждения и сокращения, пейсмейкерная активность синусового узла, атриовентрикуляр-ное проведение	БМКК производные фенилалкил-амина, бензотиазепи-на, дигидропири-дин.
Т-тип	Гладкая мускулатура, синусовый узел, фетальный миокард	Деполяризация цитоплазматичес-кой мембраны, биологически активные вещества (эндотелин I и др.)	Низкий порог, быстрая инактивация	Регуляция роста и пролиферации миокарада, пейсмейкерная активность синусового узла	Мибефрадил

     Внутриклеточные кальциевые каналы локализованы в СПР и ответственны за высвобождение кальция из СПР. Именно кальций, который высвобождается из СПР стимулирует процесс сокращение миокарда, гладкой и скелетной мускулатуры, о чем подробно будет изложено ниже.  К внутриклеточным кальциевым каналам относятся: рианодиновые рецепторы (RyR) и рецепторы инозитола-1,4,5-трифосфата (IР3-рецепторы) [10, 26].

     Рианодиновые рецепторы в основном расположены в миокарде и скелетной мускулатуре. Они локализованы в СПР непосредственно под цитоплазматической мембраной. Эти рецепторы открываются при входе кальция в цитоплазму через цитоплазматические кальциевые каналы, при этом кальций высвобождается из СПР, этот процесс получил название кальций-индуцированного высвобождения кальция (таблица 2) [10, 14, 26].

IР3-рецепторы в основном расположены в гладкой мускулатуре (таблица 2). Эти рецепторы активируются и способствуют высвобождению кальция из СПР под действием инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) [14]. Кальций высвобождающийся при этом из СПР стимулирует сокращение гладкой мускулатуры. При стимуляции α-адренорецепторов, рецепторов ангиотензина II, эндотелииновых рецепторов через G_S–белок активируется фосфолипаза С, которая осуществляет гидролиз фосфотидилинозитол-4,5-бифосфата до инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3). IP3 взаимодействует с IP3-рецепторами что ведет к их активации, выходу кальция из СПР и сокращению гладкой мускулатуры. Этот процесс получил название фармакомеханического сопряжения (таблица 2) [10, 14, 26].

Таблица 2.

Характеристика внутриклеточных кальциевых каналов [18].

Тип кальциевого канала	Структура	Локализация	Стимул для открытия	Функция	Блокатор	Активатор
Рианодиновый рецептор	Тетрамер	Миокард, скелетная мускулатура	Вход кальция через цитоплазматические кальциевые каналы	Высвобождение кальция из СПР для сопряжения возбуждения и сокращения	Рианодин	АТФ, Кофеин
IP3-рецептор	Тетрамер	Гладкая мускулатура	IP3	Высвобождение кальция для фармакомеханичес-кого сопряжения	Не известно	Не известно
		Миокард (в меньшей степени)	IP3	Регуляция диастолической функции миокарда (?) и процессов роста (?)	Не известно	Не известно

2.2 Роль кальциевых каналов в сопряжении возбуждения и сокращения

     В клетке существует двойная система регуляции входа ионов кальция для обеспечения сокращения мускулатуры (миокарда, гладкой и скелетной мускулатуры). Эта система представлена двумя взаимосвязанными циклами [10]:

·  внеклеточный кальциевый цикл, регулирующий вход ионов кальция из внеклеточного пространства в цитозоль через цитоплазматические потенциал-зависисмые кальциевые каналы, в основном L-типа;