Кальциевые каналы: взгляд клинического фармаколога, страница 4

Таблица 4. Характеристика α₁-субъединиц L-типа кальциевых каналов (Костюк П.Г., 1997) [1].

Тип субъ-единицы	Тип канала	Ткани	Блокаторы
a1S	L	скелетные мышцы	Дигидропиридины, дилтиазем, верапамил
a1C	L	миокард, гладкие мышцы, мозг	Дигидропиридины
a1D	L	мозг, нейробластома, поджелудочная железа	Дигидропиридины, токсин скорпиона (слабо)
a1А	P/Q	мозжечек, почки	токсины скорпиона w-Aga IVA и моллюска конус w-CTX MVIIC
a1B	N	мозг, периферичекая нервная система	токсин моллюска конус w-CTX GVIA
a1Е	R	мозг, сердце	ионы Ni2+

     Методы молекулярной генетики подтвердили наличие по крайней мере 10 генов ответственных за экспрессию L-типа кальциевых каналов. Относительно хорошо изучен ген кодирующий α_1С-субъединицу L-типа кальциевых каналов миокарда. Ген α_1С-субъединицы L-типа кальциевого канала миокарда СANCA1C находится в 12 хромосоме, локусе 12q13.3. Этот ген состоит из 9 регионов, отвечающих за определенные части α_1С-субъединицы. Ген экспрессируются в основном в миокарде, а так же в некоторых других тканях: легких, аорте, яичниках, фибробластах, головном мозге [27].

     В состав α_1С-субъединицы L-типа кальциевых каналов миокарда входят 4 домена обозначаемые  римскими цифрами I, II, III и IV. Каждый домен, в свою очередь, представлен 6 трансмембранными сегментами (S1, S2, S3, S4, S5, S6) каждый из которых выполняет свою функцию. Сегмент S4 выполняет функцию сенсора изменения мембранного потенциала или «вольтажного» сенсора. Сегменты S5 и S6 образуют стенки собственно трансмембранного канала или поры, которые представляют собой “гидрофобные” карманы. В составе трансмембранного сегмента также имеется так называемая «петля поры», которая образует «внешний рот» канала- структуру ответственную за ионную селективность канала. Местом связывания «внешнего рта» для кальция является остаток глутаминовой кислоты. Известны и места связывания антагонистов кальция с α_1С-субъединицой L-типа кальциевых каналов миокарда. Трансмембранные сегменты доменов IIIS5, IIIS6, IVS6 являются местом связывания с дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов (группа нифедипина), трансмембранные сегменты доменов IIIS6 и IVS6 являются местом сявзывания блокаторов медленных кальциевых каналов производных фенилалкиламинов (группа верапамила) [14, 28, 29].

α₂-субъединица L-типа кальциевых каналов расположена как бы внеклеточно. С α_1С-субъединицой она связана через δ-субъединицу. δ-субъединица представлена единственным гидрофобным сегментом который является своеобразным якорем или фиксирующей структурой всего комплекса L-типа кальциевого канала миокарда. α₂-субъединица и δ-субъединица кодируется одним геном, экспрессия которого имеет место в большинстве тканей, где имеется L-тип кальциевых каналов. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделено 4 изоформы α₂-субъединицы: α_2а, α_2в, α_2С и α_2D-субъединицы.  Эти изоформы обладают тканевой специфичностью- α_2а-субединица входит в состав L-типа кальциевых каналов скелетной мускулатуры, α_2в-субъединица головного мозга, α_2С и α_2D-субъединицы миокарда [14, 21, 22]. Точная функция α_2а-субединицы неизвестна. Однако предполагают, что она является своеобразным регулятором деятельности ионного канала, ускоряя его открытие и закрытие. α_2а-субединица и δ-субъединица L-типа кальциевых каналов нейронов головного мозга предположительно являются местами связывания антиконвульсанта габапентина [21].

     В состав L-типа кальциевых каналов миокарда входят изоформы β-субъединицы β₂-и β₃-субъединицы. Однако в миокарде преобладают β₂-субъединицы, тогда как в легких преобладают β₃-субъединицы. В головном мозге L-тип кальциевые каналы нейронов головного мозга содержат изоформу β_2а-субъединицу. β₂-субъединица выполняет регуляторные функции, при ее фосфорилировании происходит открытие или активация кальциевого канала. Это происходит при стимуляции  β₁-адренорецептров миокарда, при этом активируется аденилатциклаза, которая образует из АТФ цАМФ, который в свою очередь активирует цАМФ-зависимую киназу. Последняя как раз и фосфорилирует β₂-субъединицу L-типа кальциевых каналов миокарда, что ведет к их открытию каналов и входу ионов кальция в клетку. Имеются данные, что цАМФ-зависимые киназы участвует не только в регуляции деятельности кальциевых каналов, но и стимулируют их синтез [14, 18,. 22, 23, 24]

3.2 Молекулярная структура Т-типа (низкопороговых) кальциевых каналов

     Функционирование Т-типа потенциал-зависимых кальциевых каналов не требует дополнительных субъединиц, поэтому они содержат единственную α₁-субъединицу [10, 14]. Эти каналы, как уже указывалось, играют особую функциональную роль в клеточной деятельности: в большинстве случаев они присутствуют лишь в начале эмбрионального развития ткани, и создаваемые ими кальциевые сигналы по-видимому запускают процессы клеточной дифференцировки [10, 11]. Однако в клетках, способных к пейсмейкерной (ритмоводящей) активности (водители ритма сердца, таламические центры), они функционируют постоянно, обеспечивая закономерные периодические колебания мембранного потенциала, необходимые для запуска такой активности. В состав Т-типа кальциевых каналов миокарда входят либо  α_1G-субъединицы, либо α_1Н-субъединицы. По аналогии с L-типом, кальциевый канал Т-типа имеет 4 домена и «петлю поры». Самая высокая идентичность аминокислотных последовательностей по сравнению с L-типом отмечается в трансмембранных сегментах S4 и в области «петли поры» [12, 13, 29]. Однако полная идентичность Т-типа по сравнению с L-типом низкая и не превышает 15% [14].

4. Молекулярная и клиническая фармакология внутриклеточных кальциевых каналов

4.1 Молекулярная структура внутриклеточных кальциевых каналов

     К внутриклеточным относятся кальциевые каналы локализованные в саркоплазматическом ретикулуме (СПР), активация которых ведет к выходу кальция из СПР. К ним относятся так называемые «рианодиновые» рецепторы (RyR) и рецепторы инозитола-1,4,5-трифосфата (IР3-рецепторы).