Механизмы, с помощью которых лимфоциты стимулируют пролиферацию эпителиоцитов сейчас широко изучаются. Среди них наибольшее внимание привлекают различные йнтерлейкины, и факторы роста, причем их эффекты реализуются через соответствующие рецепторы, которые начинают экспрессироваться на мембране эпителиоцитов в ответ на действие аммония и токсинов, продуцируемых H.pylori. Недавно было показано, что на эпителиоцитах при хеликобактерном гастрите резко увеличена экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста, причем в отсутствие повреждения, а этот механизм является универсальным и одним из самых мощных для стимуляции пролиферации (И^-Интересно, что пролиферация стимулируется главным образом ци-тотоксическими штаммами H.pylori. Так, СадА+ штаммы активно стимулируют пролиферацию, а пролиферация у инфицированных СадА— штаммами не отличается от таковой у неинфицированных лиц контрольной группы (118). Эти же авторы отмечают, что темпы пролиферации эпителиоцитов коррелируют с выраженностью воспаления. Особо отмечается, что наибольшим стимулирующим влиянием на пролиферацию обладает штамм H.pylori СадА+ VacA+ подтипа sla. Однако, это лишь одна из первых работ, опубликованных в виде полноценной статьи, а не тезисов.
Таким образом, вопрос о том, зависит ли стимуляция пролиферации от типа штамма H.pylori или нет, пока остается без окончательного ответа, но его решение в будущем позволит четко определить критерии для обязательного лечения тех пациентов с бессимптомным хеликобак-терным гастритом, из которых впоследствии формируется группа больных атрофическим гастритом с кишечной метаплазией и у которых затем может развиться рак. Ведь между звеньями известной цепи событий от гастрита до рака желудка находится главный компонент, определяющий их неумолимую последовательность — ускоренная пролиферация эпителиоцитов.
Очевидно, что если H.pylori нарушает пролиферацию эпителия, то каким-то образом должен меняться и обратный процесс — апоптоз. Действительно, если бы стимулировалась пролиферация, то логично было бы предположить у значительного числа больных с хеликобактерным гастритом образование полипов или гиперплазии, однако этого не наблюдается. Дело в том, что и пролиферация и апоптоз нарушаются H.pylori в герминативной зоне — шеечном отделе желудочных желез. В норме апо-птозные тельца можно обнаружить в желудке крайне редко и чаще всего на вершинах валиков, что отражает нормальный процесс замены старого эпителия новым, мигрирующим из глубины желез. При хеликобактерном гастрите апоптозу подвергается значительно больше клеток и это происходит по всей длине железы, причем это явление полностью обратимо при эрадикации H.pylori (119).
Объяснить это довольно легко исходя из того, что пролиферация усилена, а значит больше появляется незрелых клеток, которые быстрее повреждаются и в результате больше клеток элиминируется естественным биологическим путем — с помощью апоптоза. Повреждающее действие на эти клетки оказывают окислы азота и пероксинитриты, которые продуцируются клетками воспалительного инфильтрата, в рамках иммунного ответа на инфекцию (120). Таким образом, создается ощущение, что усиление апоптоза является как бы естественным следствием высокой пролиферации эпителия под действием H.pylori. Однако, на деле все выглядит не так просто, — оказалось, что апоптозный индекс у больных, инфицированных СадА+ VacA+ sla штаммом H.pylori ниже, чем у больных, инфицированных СадА— штаммами, и более того, не отличается от апоптозного индекса в норме (118). То есть при инфицировании такими штаммами H.pylori выражено стимулируется пролиферация и уменьшается апоптоз, что дает значительно больше шансов выжить эпителиоцитам с поврежденной ДНК и эти повреждения (мутации) могут накапливаться. Значение накопления мутаций в канцерогенезе общеизвестно и считается ключевым.
Следовательно, большинство штаммов H.pylori стимулируют пролиферацию, однако компенсирующих ее механизмов (апоптоз) достаточно, чтобы снять ее негативные последствия для макроорганизма. В то же время наиболее цитотоксичные штаммы H.pylori стимулируют пролиферацию, в ответ на которую не развивается апоптоз, либо он тормозится еще не известным нам механизмом. Вероятно, такие штаммы наиболее опасны в смысле развития карциномы, а их редкость объясняет небольшой процент больных раком желудка среди массы инфицированных H.pylori лиц.
2.3.2.3.2. Патоморфология
H.pylori, несмотря на свое название, колонизирует не только пило-рический отдел, но и фундальный. Важно, что почти у 10% больных выявить H.pylori удается лишь в фундальных биоптатах. Из этого следует чисто прикладной вывод: для уменьшения числа ложноотрицательных заключений, особенно после завершения курса антибактериальной терапии, нельзя ограничиваться изучением только антральных биоптатов, необходимо исследовать и фундальную слизистую оболочку. Однако, несмотря на даже большую частоту обсеменения H.pylori фундального отдела в сравнении с антральным, хеликобактерный фундальный гастрит развивается редко. Создается впечатление, что в пределах одного желудка при обсеменении эпителия почти идентичного строения, один и тот же микроорганизм может вести себя и как патоген и как комменсал.
Антральный гастрит может быть как неатрофическим, так и атрофическим, часто — активным. Наиболее часто H.pylori выявляются при неатрофическом гастрите, при атрофическом их находят реже. Это может быть связано с тем, что при атрофии слизистой оболочки создаются условия, нарушающие жизнедеятельность H.pylori. При атрофическом гастрите поверхностный эпителий секретирует меньше слизи, под которой укрываются H.pylori, усилена секреция IgA, часто развивается кишечная метаплазия. Хотя в участках кишечной метаплазии H.pylori не встречаются, но в прилежащей к ним слизистой оболочке их много. Отмечена зависимость развития кишечной метаплазии от степени тяжести и длительности хеликобактерного гастрита, причем при гастрите, вызванном H.heilmannii (Рис. 25г) ее выраженность меньше (121). Вряд ли здесь можно говорить о прямой связи ("этиологической") между H.pylori и кишечной метаплазией. Метаплазия обусловлена свойственными гастриту любой этиологии нарушениями клеточного обновления. Но, так как гастрит вызван H.pylori, то связь их с кишечнай метаплазией не прямая, а опосредованная ("патогенетическая").
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.