Последние годы принесли много интересных фактов, которые позволили частично прояснить правомерность этой гипотезы. M.Blaser (1997) в своей знаменитой статье (92) отмечал, что микроорганизм, который нашел в качестве ниши уникальный вид (в данном случае человека), эволюционно не заинтересован в индукции у данного вида каких-либо тяжелых заболеваний, которые могут привести к его гибели. Таким образом, и язвенная болезнь и рак желудка это исключения из правила. И действительно, число больных язвенной болезнью и раком желудка не составляет даже 1 % от числа инфицированных (сегодня их число превышает 1 млрд. человек). Из этого может следовать два вывода: либо H.pylori сапрофит, либо особый патоген. В пользу того, что H.pylori не сапрофит, свидетельствует тот факт, что нормальная слизистая оболочка желудка среди лиц, инфицированных H.pylori встречается еще реже, чем язвенная болезнь и рак желудка. Следовательно, H.pylori особый патоген, который у большинства инфицированных вызывает "типичный вариант инфекции" — хронический хеликобактерный гастрит, о наличии которого подавляющее число больных и не догадывается, так как он протекает бессимптомно. И лишь, крайними исключениями являются либо язвенная болезнь и рак, либо полное отсутствие заболевания. Таким образом, H.pylori, приспособившись в результате длительной эволюции, регулирует у большинства инфицированных иммунную систему так, что ее ответ становится неопасным ни для бактерии, ни для хозяина. И именно это депрессивное действие (down-regulation) направлено на лимфоцитарное звено иммунитета.
Наиболее известным способом уменьшить иммунный ответ макроорганизма, которым располагают микробы является низкая иммуноген-ность продуктов жизнедеятельности и мембранных антигенов. И, действительно, у липополисахарида H.pylori отмечена сверхнизкая биологическая активность (102). Другим важным свойством является мимикрия, то есть, H.pylori экспрессирует на своей мембране антигены, которые по структуре очень близки к человеческим, в частности антигены группы
крови (Lewis и др.), о которых мы упоминали выше. Такое сочетание свойств возбудителя формирует у большинства больных состояние толерантности, проявлением которой является характерный состав воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка.
Помимо уже упоминавшихся лейкоцитов в состав инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки при хеликобактерном гастрите входят В-лимфоциты, Т-лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Наибольший интерес вызывают Т-лимфоциты, которые осуществляют основную регуляцию местного иммунного ответа. При хеликобактер-иом гастрите имеется существенный сдвиг в сторону Т-хелперов 2-го типа (Th2), синтезирующих интерлейкины 4 и 6 (103). Этим они отличаются от Т-хелперов 1-го типа (ТЫ), которые синтезируют интерферон-у и интерлейкин-2, и преобладание которых наблюдают при активном про-тективном иммунитете против инфекций. Реакции 2-го типа в основном сочетаются с прогрессированием и персистированием инфекции. Более того, именно преобладание в инфильтрате Th2 и выделяемые ими цито-кины обуславливают торможение пролиферации лимфоцитов как в собственной пластинке слизистой оболочки желудка, так и в периферической крови инфицированных больных в ответ на стимуляцию антигеном H.pylori. У неинфицированных лиц этого не наблюдается. Интересно, что это торможение пролиферации лимфоцитов избирательно (антиген специфично): у тех же самых больных пролиферация лимфоцитов не тормозится, если используются другие стимуляторы, такие как фитоге-магглютинин или дериваты различных белков (104).
Такой репертуар сигнальных цитокинов (второго типа) обуславливает и преимущественное клонирование В-лимфоцитов в IgG-продуци-рующие плазмоциты, a IgG не способен обеспечить протективный иммунитет в слизистой оболочке желудка, так как не может выделяться в его просвет. Незначительная часть плазмоцитов, продуцирующих специфический IgA также неспособна обеспечить протективный иммунитет, так как их просто мало. Более того, H.pylori каким-то образом нарушает полимеризацию IgA. Известно, что все плазмоциты продуцируют особый белок (J-цепь), который соединяет мономерные молекулы иммуноглобу-лина в полимерные, причем IgA может транспортироваться через эпителий и выделяться в просвет желудка только в полимерной (димерной) форме. При хеликобактерном гастрите экспрессия J-цепи во всех имму-ноцитах (за исключением продуцирующих IgM) была снижена по сравнению с неинфицированными, так например, J-цепь была обнаружена только в 38,8% IgA-продуцирующих клеток, против 75,8% в контроле (105). Это приводит к снижению концентрации специфических IgA в желудочном соке и, как следствие, к увеличению повреждений слизистой оболочки желудка H.pylori (106).
Эксперименты с вакциной против H.felis, проведенные на мышах, показали, что для достижения протективного иммунитета необходимо наличие смешанного ТЫ/Th2 ответа. Так, пероральная иммунизация убитыми H.felis и холерным токсином обычных мышей и мышей мутантов (Thi-deficient), у которых отсутствовал рецептор на лимфоцитах к интерферону-Y показала, что при последующем инфицировании 107 H.felis протективный иммунитет развился у 60% обычных мышей, но ни у одной из мышей мутантов (107). Это свидетельствует в пользу того, что ТП2-ТИП иммунного ответа предопределяет персистирование бактерий и
хронизацию гастрита, а с другой стороны, что в нативной популяции (мышей) имеется известная вариабельность иммунного ответа. Это означает, что надеяться на самоизлечение от H.pylori-инфекции наивно, оно может произойти только тогда, когда ресурсы "экологической ниши" для H.pylori будут исчерпаны. То есть, когда разовьется выраженный атро-фический гастрит, кишечная метаплазия, снизится желудочная секреция и H.pylori исчезнут, совершив "щелочное самоубийство", либо будут вытеснены другой популяцией микроорганизмов (грибов, лактобакте-рий и др.), для которых среда обитания в желудке станет пригодной.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.