Генетика злокачественного клеточного роста. Онкогены и каскад информационных протеинов

Генетика злокачественного клеточного роста

Только небольшое число из 35 000 генов, составляющих геном человека, связано со злокачественным клеточным ростом. Мутации одного гена могут обуславливать малигнизацию клеток при различных видах рака. Выделяют три вида генов, связанных с раком:

1.  Протоонкогены, которые кодируют белки, ускоряющие деление клеток и противостоящие действию механизмов программируемой клеточной гибели. Когда мутация протоонкогена служит причиной его неограниченной экспрессии, то мутантный протоонкоген определяют как онкоген. Кроме того, в результате соматической мутации протоонкоген может начать кодировать продукт, который обладает усиленной способностью ускорять клеточный цикл. Приобретение продуктом гена нового качества может быть следствием его недостаточной инактивации или других причин.

2.  Гены супрессоры опухолей, которые кодируют белки, в физиологических условиях блокирующие деление клеток и вызывающие клеточную гибель. Мутантные гены супрессоры или недостаточно экспрессируются, или кодируют аномальный белок, не обладающий свойствами блокировать деление клеток и вызывать апоптоз.

3.  Гены, кодирующие элементы систем поддержания (восстановления) структуры ДНК. Вследствие соматических мутаций или снижается экспрессия данных генов, или они начинают кодировать аномальные продукты, неспособные к функционированию для поддержания неизменности генома клетки. В результате данных мутаций создаются условия для накопления в геноме клетки ряда изменений генетического материала эквивалентного малигнизации.

В физиологических условиях деление клеток определяется регуляцией соотношения действий продуктов протоонкогенов и генов супрессоров опухолей. Сдвиг баланса в сторону влияний продуктов протоонкогенов, ставших в результате соматических мутаций онкогенами, обуславливает неограниченное деление клеток, резко повышая риск малигнизации.

Онкогены и каскад информационных протеинов

В нормальных клетках протоонкогены кодируют белки с функциями информационных молекул, переносящих регуляторные сигналы о стимуляции клеточного деления. Данные информационные белки действуют на стадиях каскада передачи сигнала об ускорении деления клеток. Каскад составляется рецептором сигнальной молекулы на наружной клеточной мембране, промежуточными белками, которые переносят сигнал через цитоплазму, и транскрипционными факторами, которые активируют гены для деления клетки. На каждой стадии каскада определенный информационный белок (фактор передачи сигнала) активирует следующий протеин, принимающий эстафету сигнала. Некоторые факторы передачи сигнала способны к активации ряда белков, действующих на различных стадиях каскада, а также активируют неактивные формы других клеточных протеинов. Продукты онкогенов вызывают усиленную и непрерывную передачу сигнала о делении клетки, начиная с определенной стадии каскада информационных протеинов. В результате растет продукция факторов клеточного роста. Например, MYC – это протоонкоген, кодирующий транскрипционный фактор. Трансформация MYC в онкоген посредством соматической мутации составляет канцерогенез при возникновении злокачественных опухолей различного происхождения (70% всех известных злокачественных опухолей). Протоонкоген RAS кодирует фактор включения/выключения сигнала о клеточном делении на одной из стадий каскада информационных белков. Мутация RAS обуславливает постоянную передачу сигнала по каскаду информационных белков, а значит служит причиной ускоренного и неограниченного клеточного деления. В клетках 30% злокачественных опухолей легких, толстой кишки, щитовидной железы и поджелудочной железы выявляют  мутацию RAS.

Конверсия протоонкогена в онкоген происходит посредством соматической мутации данного гена, а также путем перестройки хромосом, при которой протоонкоген получает новую локализацию. Кроме того, конверсия может быть результатом копирования протоонкогена. Иногда вирус внедряется в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), составляющую протоонкоген,  или в локус ДНК, непосредственно прилежащий к протоонкогену. Результатом внедрения вируса в ДНК является конверсия протоонкогена в онкоген.