Обычно мутация, превращающая протоонкоген в онкоген, происходит в доминантной альтернативной форме гена. Поэтому одной точечной мутации достаточно для конверсии протоонкогена. Если мутация, вызывающая конверсию, является гаметической, то онкоген передается по наследству, предрасполагая к злокачественному клеточному росту у потомства. Одного онкогена недостаточно для развития злокачественной опухоли. Поэтому риск злокачественных опухолей у потомства больных раком меньше, чем 100%.
Гены супрессоры опухолей
Белки, кодируемые генами супрессорами опухолей, обладают свойством тормозить клеточный рост и тем самым предотвращать образование злокачественных клеток. Мутации данных генов обуславливают потерю их продуктами способности тормозить клеточные рост и деление. Продукты генов супрессоров опухолей действуют на уровне наружной клеточной мембраны, в цитоплазме клетки, а также в е ядре. Обычно мутация, инактивирующая ген супрессор, вначале происходит в рецессивной аллели. Ген супрессор инактивируется только в том случае, когда мутантными становятся две альтернативные формы гена. Иногда одна из мутаций аллелей гена супрессора передается по наследству, повышая предрасположенность к злокачественному клеточному росту. Так как по наследству передается рецессивная аллель, то для возникновения злокачественной опухоли оп ходу онтогенеза необходима соматическая мутация второй альтернативной формы гена. Например, таковыми являются особенности канцерогенеза при наследственной ретинобластоме, злокачественной опухоли, впервые возникающей в детском возрасте. Когда геном одного из родителей содержит в рецессивный аллель гена супрессора опухолей, связанного с ретинобластомой, вероятность передачи по наследству повышенной предрасположенности к данной злокачественной опухоли составляет 50%. Около 90% субъектов с такой повышенной предрасположенностью к злокачественному клеточному росту еще в детстве приобретают мутацию второй альтернативной формы гена. В результате развивается ретинобластома.
Мутации генов супрессоров опухолей обуславливают семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, который представляет собой следствие мутации двух аллелей гена аденоматозного полипоза толстой кишки (ген супрессор опухолей). При наследственном раке молочной железы в геноме злокачественных клеток выявляют две мутантных аллели BRCA2. Злокачественные опухоли, при которых канцерогенез включает мутации генов супрессоров опухолей, обычно отличает повышенная наследственная предрасположенность. Дело в том, что от родителей наследуется одна мутантная альтернативная форма гена, а мутация второй аллели гена приобретается по ходу онтогенеза. Мутации двух аллелей могут приобретаться по ходу онтогенеза. Поэтому некоторые злокачественные болезни, при которых канцерогенез в основном определяется мутациями генов супрессоров, не всегда имеют четко выраженный наследственный характер.
Канцерогенез как процесс стадийного накопления мутаций в геноме клетки может включать мутации, кодирующие протеины, участвующие в восстановлении структуры ДНК при делении клеток. Генотоксические канцерогены могут менять структуру ДНК таким образом, что фенотип клетки начинает характеризоваться свойствами злокачественной клетки. При этом одной соматической мутации недостаточно. Для малигнизации необходимо, чтобы мутация закрепилась в клоне злокачественных клеток. Закреплению мутации в геноме клеток определенного клона противостоят эффекты продуктов генов, продукты которых обеспечивают восстановление структуры ДНК. Мутации, которые обуславливают недостаточную экспрессию данных генов или функциональную неполноценность их продуктов, служат причиной подверженности клетки аккумуляции мутаций, ряд которых эквивалентен канцерогенезу на уровне генома клетки. Например, мутация гена, кодирующего восстанавливающий структуру ДНК продукт, в тысячи раз повышает предрасположенность к пигментной ксеродерме у , субъектов, подвергающих свою открытую кожу воздействию ультрафиолетового излучения. Данные ген определяют как ген пигментной ксеродермы. Известно семь разновидностей данного гена, продукты которых устраняют повреждение ДНК, вызванное ультрафиолетовым излучением. На уровне генома синдром Блума составляется мутациями генов, кодирующих протеины, ответственных за неизменность строения хромосом при клеточном делении. Данный синдром характеризуется повышенной предрасположенностью к раковым опухолям, болезням легких и сахарному диабету. Злокачественный клеточный рост при синдроме связан с приобретенными хромосомными аберрациями.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.