Применение низкомолекулярных гепаринов в интенсивной медицине

,

Применение низкомолекулярных гепаринов в интенсивной медицине

История применения прямых антикагулянтов может быть начата с И.П.Павлова,  который в 1987 году обнаружил  в  эксперименте, что  при  прохождении крови через малый круг кровообращения она теряет способность к свертыванию. Вскоре после выделения из печени собак в 1916 году вещества,  названного гепарином,  американским студентом=медиком J.MacLean данная мукополисульфокислота была  получена в чистом виде его учителем W.H.Howell (1925).

С 1933 года,  благодаря разработке D.F.Scott и A.F.Charles промышленной  технологии получения гепарина из легких крупного рогатого скота,  препараты этого лекарственного средства получили широкое распространение в клинической медицине.

В настоящее время трудно представить себе современную клинику,  где гепарин не находил бы обоснованного применения, учитывая многогранность его действия. В основном гепарин считается прямым антикоагулянтом.  Его эффекты в этом направлении состоят прежде всего в  инактивации  связывания  тромбина  с  фибринным свертком, в противодействии агглютинации тромбоцитов и частично в фибринолитическом действии.  Основные  направления  антикогулянтного действия этого вещества связаны с ингибированием активированных коагулянтов плазмы крови, а именно Ф II и Ф X. Кроме того, для изменения гемостатического потенциала крови под влиянием гепарина важно взаимодейстивие этого вещества с эндотелием кровеносных капилляров с понижением их резистентности.

Основной путь обычно используемого в виде  натриевой  соли среднемолекулярного  гепарина (СМГ) (ММ 15-25 кД) внутривенный:

угнетение свертывания крови наступает при этом сразу и длиться примерно 4-5 ч.  Поэтому в интенсивной терапии он применяется внутривенно, многократными дробными дозами или капельно. Допускается и внутримышечное введение:  эффект наступает через 15-25

мин и продолжается до 6 ч.  Положительные результаты получены и при сублингвальном пути введения СМГ. Перспективным для терапии немассивных  тромбоэмболических  поражений  малого  круга можно считать ингаляционный путь применения СМГ,  с помощью УЗИнгалятора=туманообразователя.  При подкожном введении натриевая соль гепарина недостаточно эффективна (!),  а часто возникающие кровоподтеки в  месте  введения натриевой соли СМГ даже тонкой иглой сдерживают  ее  применение  в  качестве   профилактического средства.

В случаях подкожного применения кальциевой соли СМГ (Кальципарина, Гепакальцина и др.) местные гематомы возникают значительно  реже  и  меньше.  Это позволило предпочесть Кальципарин для профилактики тромбоэмболий обычному гепарину в  интенсивной терапии, особенно  при  наличии  готовой  лекарственной  формы, удобной для разового клинического применения: специальные шприцы с содержанием 5000 Ед препарата.  Взрыв популярности гепаринопрофилактики  тромбоэмболических  осложнений  в  хирургии был вызван работами группы V.V.Kakkar в сaмом начале 70х.  Эти исследователи   убедительно   доказали  возможность  существенного уменьшения частоты глубоких венозных тромбозов при  использовании простой  схемы:  5000  Ед кальципарина подкожно за 2-3 ч до операции,  5000 Ед через 3 ч после операции, а затем через каждые 8-12 ч на протяжении недели.

Однако вскоре широкое использование длительного применения

СМГ выявило неблагоприятные эффекты этого препарата: неустойчивый антитромботический эффект,  свзанный с колебаняими содержания в крови антитромбина III, возможность не только возникновения гематом в местах инъекций, но и значительных по объему кровотечений,  особенно при различных ангиопатиях, наконец, развитие тромбоцитопении в связи с повышением агрегации  тромбоцитов

циркулирующей  крови  по  иммунному  механизму (через 7-10 дней после начала  гепаринотерапии).  Такая  индуцируемая  гепарином тромбоцитопения  (ИГТ) часто определяет развитие артериальных и венозных тромбозов, нарушений мозгового и мезентериального кровообращения,  тромбозов  центральной  артерии сетчатки и других серьезных осложнений.  По сводным данным З.С.Баркагана  частота возникновения ИГТ у различных групп больных, длительно получавших СМГ,  варирует от 1-2 до 7-10%  и поэтому обращает на  себя внимание клиницистов.

Эти особенности заставили обратить внимание на возможность альтернативного решения проблемы предпочтительным использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ). В настоящее время на отечественном рынке имеются четыре препарата НМГ: надропарин кальция (Фраксипарин Sanofi), ревипарин натрия (Кливарин Knoll AG), фрагмин  (Фрагмин  Kabi Pharmacia) и энокиспарин (Клексан Rhone

Poulenc Rorer).  Наиболее глубоко изучен Фраксипарин,  разработанный  и  апробированный в институте J.Choay в конце 70х годов как препарат CY 216.

Фраксипарин - это низкомолекулярный гепарин со средней  ММ

4,5 кД: во всяком случае более 50% активного вещества препарата имеет ММ 4.5-5 кД.  По сравнению со СМГ Фраксипарин, как и другие низкомолекулярные гепарины,  в большей степени является антифактором Ха,  чем антифактором IIа.  Для Кливарина, например, отношение активностей анти=Ха к  анти=IIa  составляет  3-5  (по сравнению с величиной 1 для СМГ).  В отличие от других низкомолекулярныых гепаринов надропарин стандартизируется в  авторских антиХа единицах (Institute Choay unit - ICU): 1 ICU эквивалентна примерно  0,41  международной  стандартной  анти=Ха  единице

(IU).