Выход злокачественных клеток из-под иммунного надзора. Антиапоптотические действия злокачественных клеток

Выход злокачественных клеток из-под иммунного надзора связан с блокадой или расстройствами механизмов апоптоза. В процессе эволюции у многоклеточных организмов выработались механизмы избирательной элиминации клеток, клональная экспансия которых повреждает органы и ткани, представляя собой угрозу для жизнеспособности всего организма. В частности подлежащие элиминации злокачественные клетки уничтожаются посредством программируемой клеточной гибели.

Апоптоз злокачественных клеток вызывается взаимодействием со своими лигандами рецептора I фактора некроза опухолей и Fas (см. главу, посвященную апоптозу). Индукция апоптоза таким внешним путем может происходить при взаимодействии клеток иммунной системы с малигнизированными клетками. Хелперы  Th1 и натуральные киллеры индуцируют процессы апоптоза в злокачественных клетках, высвобождая растворимые лиганды рецепторов смерти (фактор некроза опухолей и Fas-лиганд) во внутреннюю среду или экспрессируя данные лиганды на своей поверхности. Злокачественные клетки активно предотвращают свой апоптоз, вызываемый взаимодействием лигандов рецепторов смерти с рецепторами на поверхности мализнизированных клеток, посредством (табл.):

1.  Экпрессии Fas-лиганда на поверхности злокачественных клеток. Лиганд соединяется со своим рецептором смерти на поверхности лимфоцитов, вызывая апоптоз клеток иммунной системы.

2.  Экспрессией на клеточной поверхности рецепторов-приманок, способных связывать лиганды рецепторов смерти без индукции апоптоза.

3.  Экспрессией генов супрессоров апоптоза из генома злокачественной клетки. В результате экспрессии генов супрессоров апоптоза поверхность злокачественной клетки лишается рецепторов смерти.

В настоящее время доказано, что многие злокачественные клетки экспрессируют Fas-лиганд на своей поверхности. Данный лиганд связывается с Fas-молекулой на наружной клеточной мембране лимфоцитов, инфильтрирующих злокачественную опухоль, что индуцирует апоптоз клеток иммунной системы. Апоптоз лимфоцитов такого происхождения характеризует патогенез меланом, различных сарком, некоторых из злокачественных опухолей мозга, поджелудочной железы, а также рака желудка.

Рецепторы приманки, связывающие лиганды рецепторов смерти без индукции апоптоза, не только экспрессируются на наружной поверхности злокачественных клеток, но и высвобождаются во внутреннюю среду, где нейтрализуют Fas-лиганд. В клетках рака легкого и толстой кишки данные рецепторы кодируются геном рецептора приманки 3.

Экспрессия онкогенов злокачественных клеток обуславливает их ареактивность по отношению к действиям в качестве индукторов апоптоза Fas-лиганда и фактора некроза опухоли при его связывании со своим рецептором первого типа. Мутация гена супрессора опухолей p53 снижает содержание Fas молекулы на поверхности злокачественных клеток, обуславливая их резистентность к действию индуктора апоптоза (Fas-лиганда). Установлено, что in vivo гиперэкспрессия гена  bcl-2 находится в обратной связи с вероятностью апоптоза злокачественных клеток, вызываемого взаимодействием   Fas-лиганда и Fas-молекулы.  Связанная с гиперэкспрессией bcl-2 ареактивность к действию Fas-лиганда in vitro устраняется действием цитокинов интерферона-γ и фактора некроза опухолей. Экспрессия другого онкогена, v-Rel, invitro предотвращает индукцию апоптоза, вызываемого фактором некроза опухолей, а также индуцирует экспрессию антиапоптотических онкогенов (bcl-2 и др.).

Таблица. Антиапоптотические действия злокачественных клеток

Выход злокачественных клеток из-под надзора иммунной системой осуществляется отчасти действием высвобождаемых малигнизированными клетками простагландинов. Простагландины – это молекулярные эффекторы систем тонкой настройки оптимальности иммунных реакций. Простагландины оказывают влияния на дифференциацию клеток иммунной системы, а также на межклеточные взаимодействия, реализующие иммунные реакции. В организме человека играющие роль в регуляции иммунных реакций простагландины секретируются моноцитами и макрофагами. Моноциты и макрофаги играют во многом определяющую роль в регуляции интерлейкинового каскада, посредством которого вызывается пролиферация Т клеток и развертывается системная иммунная реакция. Высвобождаемый моноцитами интерлейкин 1 стимулирует действия для реализации системной иммунной реакции почти всех ее клеточных эффекторов. Противоположное действие оказывает секретируемый мононуклеарными фагоцитами простагландин Е2.

Многие из простагландинов, высвобождаемые при межклеточных взаимодействиях, реализующих системную иммунную реакцию, влияют на цитотоксическое действие лимфоцитов и макрофагов.. Активность ключевых ферментов синтеза простагландинов циклооксигеназ 1 и 2 повышена в клетках злокачественных опухолей. В клетках злокачественных опухолей интестинального происхождения преимущественно растет активность циклооксигеназы 2.  In vitro была выявлена способность простагландинов, высвобождаемых клетками злокачественных опухолей, снижать скорость деления лимфоцитов, ослаблять цитолитичекое действие лимфоцитов-эффекторов на злокачественные клетки и снижать продукцию антител B-клетками.

Prostaglandins are produced by tumor cells at increased levels when they interact with effector lymphocytes. In vitro, prostaglandins have been shown to inhibit lymphocyte mitogenesis, cytolysis and antibody production. Clinical studies have demonstrated that macrophages from patients with Hodgkin’s disease produces excess amounts of prostaglandins. Also administration of prostaglanin inhibitors to patients with breast cancer cased macrophages in vitro to acquire enhanced cytotoxicity for tumor target cells. Thus prostoglandin prоduction by tumor cells has been suggested as a mechanism by which tumor cells can escape the host’s immune surveillance.

Neuropeptides may also be involved in immune evasion. The neuropeptide adrenomedulin (AM) plays critical roles in a large number of physiological processes and diseases including cancer and heart disease. AM is expressed in many tumor cell lines such as lung, colon, ovary, prostate, brain and skin cancers. Experiments have shown that when neutralizing monoclonal antibodies to AM are administered, it affects the growth of certain human tumor cells. It seems to have a dichotomous role in cell growth, stimulating some cell types while suppressing others. Structurally, AM has arginine-rich residues, which suggests that it has defensive properties.