Способы искусственных индукции и ускорения апоптоза. Генная терапия, фотодинамическая терапия

Страницы работы

Содержание работы

Известны следующие способы искусственных индукции и ускорения апоптоза:

·  Генная терапия, ориентированная на гены Bcl-2, cFLIP и IAP.

·  Действие средств с проапоптотическим действием аналогичным эффекту Smac/DIABLO или антагонистов IAP.

·  Фотодинамическая терапия.

·  Применение полученных рекомбинантным путем экзогенных лигандов рецепторов смерти.

·  Торможение сигнала к апоптозу, связанному с  PKB/Akt.

·  Торможение MDM2, повышающее активность p53.

Одна из возможных мишеней проапоптотической терапии - это Bcl-2. Снижение активности  обладающего антиапоптотическими свойствами Bcl-2, может усилить апоптоз. Так как в деталях действие  Bcl-2 неизвестно, то рационально направленный поиск экзогенных ингибиторов Bcl-2 невозможен. Есть тут перспективы у применения олигонуклеотидов «противоположного смысла». Мишенями такой терапии могут быть cFLIP и IAPs. G-3139 – это олигонуклеотид, состоящий из 18 пар оснований, который связывается с информационной РНК, кодирующей  Bcl-2. В результате образуется двухцепочечная РНК, которая подвергается в клетке деструкции действием универсального механизма защиты от вирусной инвазии. Это механизм разрушения двухцепочечной РНК вирусов. В эксперименте было показано, что G-3139 снижает скорость роста метастатической злокачественной меланомы на 90%. Дополнительной действие цитотоксических средств полностью уничтожало меланому экспериментальных животных.

При фотодинамической терапии – опухоль подвергается интенсивному световому воздействию. Свет активирует светочувствительные лекарства, которые накапливаются в опухоли. В активированном состоянии светочувствительное средство реагирует с молекулярным кислородом. При этом образуются свободные кислородные радикалы, действие которых индуцирует апоптоз. Большинство светочувствительных средств – это порфирины или их производные. Недавние исследования одного из таких средств, фталоцианина-4, показали, что реактивные формы кислорода, которые высвобождаются в клетке в связи с деструкцией действующего начала препарата под воздействием светового излучения, разрушают внутреннюю мембрану митохондрий. Это повышает проницаемость данной мембраны и обуславливает отек митохондрий с выходом цитохрома С в цитозоль. Внутриклеточное действие свободного цитохрома С вызывает апоптоз. Цитохром С формирует апоптосому, что активирует протеолитический каспазный каскад.

Другой способ индукции апоптоза – это искусственная активация рецепторов смерти. TRAIL – это экзогенный лиганд рецепторов смерти. В эксперименте продемонстрировано положительное действие TRAIL на злокачественный клеточный рост различного рода. В отличие от препаратов на основе лиганда рецептора смерти CD95 и фактора некроза опухолей-α TRAIL не обладает гепатотоксическим действием и не вызывает геморрагий.

В одном из регуляторных антиапоптотических сигналов клетке участвует PKB/Akt. Поэтому ингибиторы PKB/Akt усиливают апоптоз. Многие злокачественные клетки характеризуются недостаточной экспрессией гена супрессора опухолей PTEN, что усиливает антиапоптотический сигнал с участием  PKB/Akt. Известны ингибиторы сигнала к апоптозу с участием PKB/Akt (вортманнин, снижающий активность фосфоинозитид-3-киназы и др.). Кроме того, действие вортманнина усиливает высвобождение из митохондрий цитохрома С, который в цитозоле индуцирует процесс программируемой клеточной гибели.

Недостаточность апоптоза составляет патогенез аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Различные типы синдрома вызываются различными мутациями:

·  Тип 1 А – мутацией гена рецептора смерти CD95.

·  Тип 1B – мутацией гена лиганда рецептора смерти (CD95L).

·  Тип 2 – мутацией гена каспазы-10, которая снижает активность данного энзима.

При синдроме аутореактивные лимфоциты не подвергаются апоптозу, и развиваются аутоиммунные повреждения органов и тканей.

Таблица международных сокращений и терминов, касающихся апоптоза

Похожие материалы

Информация о работе

Предмет:
Онкология
Тип:
Конспекты лекций
Размер файла:
103 Kb
Скачали:
0