Препараты глюкокортикоидных гормонов. Фармакодинамика ГКС лекарственных препаратов

Тезисы лекции: Препараты глюкокортикоидных гормонов

Классификация лекарственных препаратов  гормонов коры надпочечников:

І.  Глюкокортикостероиды

1. Естественные  - гидрокортизон

2. Синтетические (дегидрированные аналоги гидрокортизона) – 

преднизолон, метилпреднизолон

3. Фторированные синтетические препараты ГКС – дексаметазон,  триамцинолон

4. Препараты ГКС для местного применения  –  бетаметазон, мометазон

5. Препараты ГКС для ингаляционного  применения  – беклометазон, будесонид, флутиказон

ІІ. Препараты минералокортикоидов – 11-дезоксикортикостерон ацетат, альдостерон,   флудрокортизон

ІІІ. Препараты половых стероидов  – тестостерон пропионат, эстрадиол дипропионат,  прогестерон

Фармакодинамика  ГКС лекарственных препаратов

Природные глюкокортикоиды  (ГК) секретируются клетками коры надпочечников  в кол-ве 10-20 мг в сутки. Уровень секреции изменяется в соответствии с циркадным ритмом. В крови 75% кортизола связывается с α₂ –глобулином (кортикоидсвязывающим глобулином - КСГ). Естественные ГК имеют низкое сродство к альбумину, синтетические ГК связываются с белком альбумином.

Уровень КСГ повышается при беременности, гипертиреозе, введении эстрогенов; и напротив,  снижается при  гипотиреозе.

Геномный механизм действия ГКС:  не зависит от дозы и проявляется не ранее чем через 30-40 минут. ГКС  проникают внутрь клетки, в цитоплазме образуется комплекс – КСГ+цитоплазматический рецептор (цР) + белок теплового шока (БТШ); в дальнейшем БТШ покидает комплекс, а КСГ+цР транспортируется в ядро клетки, где взаимодействует с глюкокортикоидными эффекторными рецепторами на различных генах и другими регуляторными белками специфичными для разных клеток:

1. регулируют транскрипцию генов, контролирующих синтез протеинов и ДНК 

2. снижают синтез  ИЛ-1 макрофагам и   ИЛ-2 активированными лимфоцитами,  что сопровождается торможением  процессов  пролиферации Т и В лимфоцитов

3. подавляют активность и пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов

4. снижают секрецию интерферона активированными Т-лимфоцитами

5. регулируют  клеточные и гуморальные иммунные реакции (вызывают лимфоцитопению, тормозят  миграции клеток, снижают содержание  Т-клеток с рецепторами для Fc  фрагмента IgM

6. снижает экспрессию молекул адгезии на мембранах эндотелиальных к-к, стимулированных ИЛ-1(ограничивает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления)

7. препараты ГКС гормонов в средних дозах не изменяют В-клеточный ответ, большие дозы снижают уровень сывороточного IgG  и  IgA

Негеномный механизм действия препаратов ГКС – результат прямого физико-химического взаимодействия с биомембранами клеток, либо стероидселективными мембранными рецепторами. Для получения эффекта требуются сравнительно большие дозы (в отличие от геномного механизма) и проявляется быстро. 

1. стабилизируют лизосомальные   мембраны

2. снижают клеточную и капиллярную проницаемость, снижают кровоток в очаге воспаления

3. снижают проницаемость  иммунных комплексов через базальную мембрану

4. снижают содержание в очаге воспаления моноцитов, мононуклеарных клеток, тормозят рост фибробластов и синтез коллагена

5. тормозят Fc-рецепторное связывание антигенов, подавляют реакцию клеток на гистамин, кинины, простагландины

6. стимулируют активность эндотелиальной синтазы оксида азота

Метаболические эффекты ГКС:

ГКС оказывают выраженное дозозависимое действие на метаболизм углеводов, белков и жиров. ГКС стимулируют глюконеогенез, повышают содержание глюкозы в крови (стероидный диабет), гипергликемия стимулирует   выделение  инсулина  бета-клетками.  

В печени ГКС  повышают    депонирование гликогена (стимуляция гликогенсинтазы );  повышают захват аминокислот печенью и почками.

В жировых клетках (ЖК)  ГКС понижают захват глюкозы, что сопровождается стимуляцией липолиза.   В  то же самое время повышенная секреция инсулина стимулирует липогенез (отложение жира на дорсальной части шеи, плечах).

Катаболические эффекты ГКС:

ГКС оказывают катаболическое действие в лимфоидной,  мышечной, жировой, соединительной тканях и коже. Превышение физиологических концентраций  ГКС сопровождается снижением мышечной массы, появлением остеопороза. Катаболические эффекты являются главными причинами ограничивающими длительную терапию ГКС. Катаболические эффекты ГКС подавляют рост детского организма (соматотропный гормон не предотвращает  ограничение роста вызванного ГКС).

                         подавляют синтез белка

ГКС                 стимулируют распад белка 

                      вызывают атрофию  скелетной мускулатуры

Водно-солевой обмен: ГКС обладают  минералокортикоидной активностью (степень её выраженности у разных препаратов разная). ГКС усиливают реабсорбцию Na⁺  в канальцах, задерживаю Н₂О; способствуют потери К⁺. Изменения электролитного обмена, вызванные ГКС, являются причиной отеков,  гипокалиемии,  гипертензии.

ГКС ограничивают абсорбцию Са²⁺ в ЖКТ и увеличивают выделение Са²⁺ почками, что приводит к развитию остеопороза. Остеопороз развивается преимущественно в плоских костях,  у пожилых пациентов во всех костях.

Противовоспалительное действие ГКС.