Строение и эндокринная функция поджелудочной железы, страница 2

Одним из первых гормонов, обнаруженных в поджелудочной железе, является инсулин. Наряду с этим четко определяются клетки, способные к экспрессии нескольких гормонов. Низкое содержание или отсутствие проинсулина указывает на "незрелость" механизма синтеза инсулина, для которого важно наличие амилина. Показано также, что в эмбриональном периоде происходит высвобождение инсулина в ответ на соответствующие стимулы, но механизмы высвобождения становятся полноценными лишь в конце беременности или сразу после родов. Однако несмотря на это, содержание инсулина в сыворотке крови плода человека повышено, но очень быстро падает после перевязки пуповины и поступления к плоду пищевых веществ (глюкоза и др.), стимулирующих высвобождение инсулина. Способность глюкозы стимулировать высвобождение инсулина из островков поджелудочной железы плода человека связана не только с наличием В-клеток в островках, но и с их способностью метаболизировать глюкозу и другие пищевые вещества, а также с обязательным наличием таких модуляторов секреции инсулина, как кортикостероиды, гормон роста и др.

Выше указывалось, что глюкагон выявляется в поджелудочной железа плода человека в середине беременности или несколько раньше, но полный ответ А-клеток на воздействие стимуляторов секреции глюкагона или угнетение его секреции инсулином и глюкозой наблюдается лишь в конце беременности либо после рождения ребенка. Считается, что эти эндокринные изменения обусловлены активацией a-адренергической системы новорожденного с одновременным снижением чувствительности В-клеток к инсулиногенным стимулам, а также повышением чувствительности А-клеток к аминокислотам или стимуляцией А-клеток глюкозой.

Как показали исследования на эмбрионах крысы, островки в поджелудочной железе образуются на 10-й день развития плода, а на 11-й день в его крови уже определяется инсулин, уровень которого остается сравнительно стабильным с 12-го по 14-й день беременности, а затем (14—20-й день) его количество резко увеличивается. На 11-й день развития выявляется также глюкагон, уровень которого в несколько десятков раз превышает содержание инсулина. Изучение ультраструктуры поджелудочной железы показало, что секреторные гранулы в А-клетках обнаруживаются на 11-й день, тогда как в В-клетках — лишь на 15-й день развития, что свидетельствует о важной роли глюкагона в эмбриогенезе поджелудочной железы.

De Krijger и др. установили, что в эмбриональном периоде отдельные эндокринные клетки поджелудочной железы вначале способны одновременно синтезировать несколько гормонов, например инсулин и глюкагон, что подтверждалось наличием соответствующих м-РНК, и лишь позднее они дифференцируются в узкоспециализированные эндокринные клетки. Кроме того, наиболее ранним маркером биосинтеза гормонов в этих клетках, по данным В.Н. Upchurch, является экспрессия пептида YY (PYY), которая имеет место во всех четырех типах эндокринных клеток поджелудочной железы, т. е. в А-клетках (ранее называемые a-клетками), В-клетках (ранее — b-клетки), D-клетках (ранее d-клетки) и РР-клетках (ранее F-клетки). Помимо PYY, в островках поджелудочной железы экспрессируется и нейропептид Y (NPY), который выявляется в инсулинсодержащих клетках. Наряду с наличием PYY в этих же клетках выявляется экспрессия соматостатинтрансактивирующего фактора-1 (STF-1), относящегося к семейству транскриптационных белков "домашнего домена", которые контролируют развитие поджелудочной железы и генерацию индивидуальных клеток высокодифференцированных типов. Наряду с выявленным соматостатинтранскриптационным фактором-1, который стимулирует экспрессию соматостатинсекретирующих клеток в поджелудочной железе, был идентифицирован также специфический трансактиватор гена инсулина (IPF-1), которые являются по существу одним белком, синтез которого контролируется геном, получившим название "панкреатический дуоденальный домашний домен гена-1", или PDX-1.

Критическая роль в развитии a- и b-клеток в островке поджелудочной железы принадлежит Рах4 — парному домену, содержащему транскриптационный фактор. Как показали исследования Y. Fujitani, Рах4, так же как и Рах6 (представители семейства транскриптационных факторов), вовлечен в развитие поджелудочной железы. Рах4 оказывает репрессивное, а Рах6 — активирующее действие на базальную транскриптационную активность. Когда репрессионная часть домена комплексируется с трансактивирующим доменом гетерологичного транскриптационного фактора PDX1, это приводит к прерыванию трансактивирующего влияния. По мнению авторов, основная функция Рах4 как транскриптационного репрессора, вероятно, заключается в конкурентном угнетении влияния Рах6 на развитие поджелудочной железы.