Обе АТФазы функционируют в клетках одинаковым образом и при воздействии на клеточный гомеостаз используют общие биохимические механизмы, опосредующие экспорт меди Сохранение описываемых белков в ходе эволюции свидетельствует о неизменности механизмов экспорта меди из плаценты и желудочно-кишечного тракта в кровь, из эндотелия мозга в ткань мозга и из гепатоцитов — в желчь Такой же механизм имеют прокариоты, что дает возможность путем экзогенной экспрессии генов (например, гена АТР7В от пациентов с подозрением на БВ) выяснить степень сохранения функциональной активности этого гена Использование этого подхода позволяет понять биологическую функцию ЦП в обмене железа.
В качестве модели взаимодействия ЦП и медьтранспортных АТФаз рассматривается взаимосвязь обмена меди и железа у гомологичных белков дрожжей — Fet3pи Ссс2р. Гомологом гена АТР7В у дрожжей (S. cerevisiae) является ССС2, а его белковый продукт Ссс2р служит частью пути, необходимого для высокоаффинного захвата железа. Медь переносится через плазматическую мембрану белком Ctrlp, а затем, при посредстве шаперона Atxlp, — на Ссс2р, который доставляет этот микроэлемент через мембрану пост-Гольджи везикулярного компартмента на муль-тимедную оксидазу Fet3p, гомолог ЦП Fet3p, функционирующий на плазматической мембране вместе с высокоаффинным транспортером железа Ftrlp, осуществляет импорт железа в клетки. При нарушении функции Ссс2р (из-за мутации в гене) медь не включается в Fet3p, и клетки дрожжей теряют способность расти в огра- ниченной по железу среде. Введение нормального гена АТР7В человека в этом случае компенсирует дефект Ссс2р и восстанавливает рост дрожжей в железодефицитной среде. Таким образом, этот изящный функциональный тест, не связанный с применением вредных для здоровья реактивов, дает возможность отличать нормальные варианты АТР7В от мутаций, ведущих к заболеванию.
Проследить закономерности взаимного влияния ЦП и АТР7В на обмен железа в многоклеточном организме значительно труднее. У человека с патологическими мутантными генами АТР7В на обеих хромосомах развивается Б В. Концентрация ЦП и общее количество меди в сыворотке крови резко снижены, отмечается достоверное (/КО.001) снижение концентрации железа в сочетании со снижением уровня транс-феррина (/К0.02)]. Степень насыщения трансферрина железом соответствует норме (34.8% при 36.8% у здоровых людей). Снижение уровня трансферрина можно отнести за счет нарушенной функции печени, однако и при другом тяжелом неврологическом заболевании, боковом амиотрофическом склерозе, как известно, связанном с нарушением функции медьсодержащего фермента СОД [содержание трансферрина снижено в той же степени. Различие между этими заболеваниями заключается в том, что при боковом амиотрофическом склерозе насыщенность трансферрина железом резко превышает норму (45.1%) при нормальном общем содержании железа, а оксидазная активность ЦП превышает верхнюю границу нормы (табл. 1). Следовательно, можно предполагать, что, в дополнение к другим факторам, недостаточная ферро-ксидазная активность ЦП нарушает метаболизм железа у больных при дефекте АТР7В.
В тканях печени, базальных ганглиях и коре мозга больного с БВ, полученных при аутопсии, уровень железа не был изменен, несмотря на отклонение от нормы содержания некоторых других микроэлементов [7]. В печени же крыс Long-Evans Cinnamon (LEC), являющихся аутентичной моделью БВ, железо (наряду с медью) накапливается в значительных количествах и оказывает токсическое действие, ускоряя и отягчая развитие гепатита
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.