Биологические функции церулоплазмина и их дефицит при мутациях генов, регулирующих обмен меди и железа, страница 2

При ацерулоплазминемии в цереброспиналь­ной жидкости больных повышено содержание продуктов ПОЛ; это сопровождается повышени­ем концентрации железа, которая в 3 раза пре­вышает норму. Нейроны страдают как от избытка кислородсодержащих радикалов, обра­зующихся (по реакции Хабера—Вейса) в присут­ствии избытка Fe²⁺ в клетках глии, так и от не­достатка Fe³¹, не включающегося в транспорт­ный цикл трансферрина. Таким образом, важность ЦП для метаболизма и распределения железа в организме человека не вызывает сомне­ний

Участиецерулоплазминавгомеостазе меди

Гомеостаз меди как жизненно важного (и в то же время потенциально опасного) микроэлемен­та жестко регулируется биологическими меха­низмами. Отличие меди от других катионов со­стоит в том, что ее баланс регулируется пече­нью . После открытия в 1993 г. медьтранс-портной АТФазы Р-типа, белкового продукта гена БВ, получившей название АТР7В, стали более понятны некоторые молекулярные меха­низмы гомеостатической роли гепатоцитов в об­мене меди.

АТР7В избирательно переносит ионы Си че­рез клеточную мембрану АТФ-зависимым путем. В печени АТР7В присутствует только в гепато­цитах и интегрирована в мембраны аппарата Гольджи (в его конечном отделе) и цитоплаз-матические везикулярные компартменты (пост-

структуры аппарата Гольджи, локализованные вблизи каналикулярной мембраны или в самой каналикулярной мембране гепатоцита). Соответственно, в транспорте меди из гепато-цитов АТР7В играет двойную роль. Фермент транспортирует медь из цитозоля в транс-Гольд­жи сеть для включения в холо-ЦП, выполняя биосинтетическую функцию, или осуществляет выведение ионов Си из цитоплазмы в желчь по­средством малоизученного механизма, в котором важную роль играют пост-Гольджи везикулярные компартменты Специфическое измене­ние локализации АТР7В в клетке и обратимое переключение с одной функции на другую оп­ределяется уровнем меди в организме

Независимо от других свойств молекулы хо­ло-ЦП, сам процесс включения в нее меди с фор­мированием активного комплекса является не­отъемлемой функцией АТР7В и частью механиз­ма поддержания гомеостаза меди. Попадая в пе­чень из кишечника вместе с альбумином, медь выходит из печени в кровь в составе холо-ЦП. Медь встраивается в апо-ЦП в процессе биосинтеза в транс-Гольджи сети гепатоцитов. Эти два процесса — встраивание меди и секреция ЦП из гепатоцитов в кровь — не зависят друг от друга. При недостатке меди в процессе био­синтеза в кровь секретируется апо-ЦП, нестабиль­ный белок, лишенный оксидазной активности.

Способность ЦП служить источником меди для внепеченочных клеток подтверждена в ряде исследований. Аккумуляция меди клетка­ми млекопитающих может облегчаться рецепто­рами ЦП, которые обнаружены в плазматических мембранах ряда клеток: эритроцитах, эндотелии печени, сердце, лимфоцитах. Способностью к высоко аффинному связыванию ЦП обладают культивируемые клетки почек обезьяны; связан­ный ЦП проникает внутрь клеток и выявляется там в виде низкомолекулярных пептидов.

После связывания с рецепторами клеток-мишеней ЦП высвобождает ионы Си, которые восстанавливаются и поступают внутрь клетки. Белковая часть ЦП внутрь клеток тканей не про­никает. Непосредственно вслед за высвобожде­нием Си²⁺ происходит захват апо-ЦП из крови гепатоцитами: полу период существования апо-ЦП в плазме крови составляет менее 4 ч, а холо-ЦП - 4.2 сут