Простагландины, лейкотриены

Глава 6. ПРОСТАГЛАНДИНЫ.  ЛЕЙКОТРИЕНЫ

Простагландины, лейкотриены, а также тромбоксаны, эпоксиды, липоксины и гидроксипероксины относятся к эйкозаноидам (от греч. еicosa – двадцать)  - короткодействующим высокоактивным клеточным медиаторам – «местным» гормонам. Почти все они являются жирными кислотами, продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, содержащей 20 атомов углерода. Некоторые эйкозаноиды могут быть синтезированы из С₁₈ жирных кислот (линолевой и a-линоленовой).

Исследования простагландинов начались в 1930 году, когда гинекологи Курцрок и Либ обнаружили, что сперма человека вызывает сокращение маточной мускулатуры. В 1934 году Гольдблат и Ван Эйлер независимо друг от друга нашли в семенной жидкости человека вазоактивную жирную кислоту, снижающую артериальное давление у кроликов. Ван Эйлер назвал это вещество простагландином, так как считал, что оно образуется простатой. Структура первых двух простагландинов была определена в 1962 году Бергстрёмом, который назвал их простагландинами F и Е соответственно их способности растворяться в фосфатном буфере или эфире.

Всего известно 10 групп специфических молекул простагландинов, получивших буквенные индексы от А до J. Каждая группа простагландинов состоит из трех серий под номером 1, 2 или 3, определяющим степень насыщения (количество двойных связей) алифатической боковой цепи. Для простагландина F дополнительное обозначение a или b характеризует пространственную конфигурацию гидроксильной группы при С₉. Простагландины G₂ и Н₂ нестабильны и служат предшественниками для дальнейшего синтеза эйкозаноидов (так же, как и 5-, и 15-гидроксиэйкозатетраенаты).

Эйкозаноиды не депонируются в клетке, их синтез регулируется активностью микросомальных ферментов и содержанием субстрата для синтеза – свободных жирных кислот:

Рисунок 6.1. Схема синтеза эйкозаноидов.

Ферменты синтеза эйкозаноидов являются тканеспецифичными. Например, в эндотелиальных клетках сосудов синтезируются простагландины Е₂ и I₂ (простациклин), а в тромбоцитах – тромбоксаны.

При расщеплении фосфолипазой А₂ фосфолипидов клеточных мембран образуются арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов – сильный патофизиологический медиатор бронхоспазма и шока. Ингибиторами фосфолипазы А₂ являются глюкокортикостероиды – гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и другие (см. раздел «Гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги»), оказывающие наиболее мощный противовоспалительный эффект.

Синтез простагландинов катализируется гемопротеидом циклооксигеназой (ЦОГ, СОХ, эндопероксид-простагландин Н₂-синтаза), которая имеется у большинства животных и обнаружена во всех клетках человека, кроме эритроцитов и лимфоцитов.

Блокаторами циклооксигеназного пути окисления арахидоната являются НПВС (см. разделы «Ненаркотические анальгетики» и «Противовоспалительные средства»), например, ацетилсалициловая кислота (необратимый ингибитор ЦОГ), диклофенак, индометацин, нимесулид (обратимые ингибиторы ЦОГ). Все НПВС конкурентно вытесняют арахидоновую кислоту из активного центра циклооксигеназы.

Су­ществует два типа циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Эти изоферменты отличаются по химическому составу (на 4 аминокислоты), и по локализации в организме. В организме доминирующей формой, обеспечивающей выработку защитных факторов в ЖКТ, регулирующей тонус бронхов и гемостаз, является постоянно активная (конститутивная) форма - ЦОГ-1.

Экспрессия гена ЦОГ-2 активируется кининами только при массивном повреждении клеточных мембран, продукты ее катализа (простагландины Е₂, F_2a и I₂) запускают болевую и воспалительную реакцию. Экспрессия ЦОГ-2 в очаге воспаления, в путях проведения болевых импульсов (в спинном мозге), и в центре терморегуляции (в гипоталамусе) может быть ослаблена глюкокортикостероидными гормонами и нимесулидом.