Простагландины, лейкотриены, страница 3

Свободные рецепторы эйкозаноидов не связаны с G-белком. После присоединения эйкозаноида (агониста), рецептор активируется (изменяет свою конформацию) и связывается с G-белком, взаимодействующим с ферментом или каналом.

Присоединение  ГТФ к связанному с рецептором G-белку приводит к диссоциации G-белка на a- и bg-субъединицы. После катализируемого a-субъединицей перехода ГТФ в ГДФ обе субъединицы соединяются, образуя G-белок:

Рисунок 6.2. Схема взаимодействия эйкозаноидного рецептора с G-белком.

Образовавшаяся цАМФ быстро инактивируется фосфодиэстеразой, а a-субъединица инактивируется ГТФ, что обеспечивает прекращение рецепторного сигнала. Поскольку один рецептор, находясь в активном состоянии, может взаимодействовать с 10-100 G-белками, а одна активная аденилатциклаза катализирует синтез 10-100 молекул цАМФ, рецепторное усиление сигнала составляет 100-10000. Так как цАМФ не является конечной рецепторного сигнала эйкозаноидов, то в процессе передачи его на внутриклеточный рецептор коэффициент усиления составит 10⁴-10⁸.

Стимулирующее влияние цАМФ оказывает на энергетические процессы (гли­колиз). Четыре молекулы цАМФ активируют А-киназу. Активная А-киназа  активирует гликоген-фосфорилазу, катализирующую превращение гликогена в глюкозо-1-фосфат, начиная процесс гликолиза, с накоплением в клетке АТФ.

цАМФ оказывает ингибирующее влияние на пластические процессы, тонус сосудов, агрегацию тромбоцитов. Активация цАМФ белка-ингибитора фосфатазы ингибирует протеинкиназу и тормозит фосфорилирование белков.

Препарат группы простагландина Е₁ (алпростадил) применяется как сосудорасширяющее средство при спастических и облитерирующих заболеваниях сосудов нижних конечностей. Синтетичес­кий аналог простагландина Е₁ (мизопростол, сайтотек, цитотек) обладает выраженной антисекре­торной и гастропротекторной активностью и нашел применение в качестве противоязвенного средства (см. раздел «Гастропротекторы»).  Создан комбинированный препарат артротек, в котором мизопростол использован для покрытия таблеток, содержащих диклофенак-натрий, применение которого может спровоцировать образование язвы.

Простагландины Е₂ (динопростон, простенон) и F_2a (динопрост) нашли практическое применение в акушерско-гинекологической практике в качестве «маточных» средств (см. раздел «Средства, стимулирующие мускулатуру матки»).

Простагландин I₂  (простациклин) и его аналог карбациклин являются мощными антиагрегантами (см. раздел «Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов»).

В отличие от циклооксигеназ липооксигеназы присутствуют и в растениях, например, в картофеле и соевых бобах. Это указывает на то, что липооксигеназный путь филогенетически более древний. Значительная активность 15-липооксигеназы у человека определяется в эозинофилах.

Лейкотриены, первоначально открытые в лейкоцитах, отличаются от простагландинов отсутствием циклического ядра. Они играют важную роль в развитии бронхоспазма и воспаления.

Зилеутон блокирует синтез лейкотриенов. В 90-е годы были созданы конкурентные антагонисты рецепторов лейкотриенов C₄, D₄ и Е₄ – зафирлукаст, монтелукаст. При бронхиальной астме они оказывают противовоспалительное действие на стенку бронхов, расслабляют мускулатуру бронхов, уменьшают вязкость бронхиальной слизи.

Стабилизаторы мембран (кромоглициевая кислота, недокромил натрия, кетотифен) препятствуют дегрануляции и выбросу из базофилов и лаброцитов лейкотриенов C₄, D₄ и Е₄ в составе медленнореагирующей субстанции анафилаксии (МРСА), используются для лечения бронхиальной астмы (профилактика приступов), аллергических ринитов, дерматитов, пищевой аллергии и мигрени.

Таблица 6.3. Нежелательные реакции при одновременном приеме эйкозаноидов с другими лекарственными средствами.