Роль Helicobacterpylori в патогенезе язвенной болезни

Роль  Helicobacterpylori в патогенезе язвенной болезни

Изучение микроорганизма НР не только придало новый импульс исследованию язвенной болезни, но и привело к коренному пересмотру взглядов ученых и практических врачей на это заболевание. Неоднозначность точек зрения, порожденная проблемой инфекции НР, находит свое выражение в параллельном существовании определений язвенной болезни как» полиэтиологического заболевания, происхождение которого остается неизвестным», и «инфекционной болезни, вызванной НР». Исследования НР позволили дать объяснение ряду уже изученных общепризнанных патогенетических механизмов язвенной болезни.

Патогенез язвенной болезни неразрывно связан с инфекцией НР, хотя взаимоотношения бактерии и хозяина сложны и часто неоднозначны.

НР вызывает хронический гастрит, установление этиологической роли бактерии при этом заболевании позволяет вернуться на качественно новом уровне к «гастритической» концепции возникновения язвенной болезни. Воспалительные и дисрегенераторные изменения слизистой оболочки, составляющие сущность хронического гастрита, снижают ее резистентность к воздействию факторов пептической агрессии и способствуют образованию язвы.

Взаимодействие патоген-хозяин происходит на всех стадиях развития инфекции НР – от первичного инфицирования и инициальной колонизации слизистой до развития хронического воспаления и одного из заболеваний, ассоциированных с бактерией.

Адгезия НР немедленно вызывает сигнальную трансдукцию и реорганизацию цитоскелета эпителиоцитов, которые отвечают продукцией цитокинов, в частности ИЛ-8. Эти цитокины приводят к миграции лейкоцитов из кровеносных сосудов, развивается активная фаза воспаления. Активированные макрофаги секретируют ИФ и ФНО , что в свою очередь привлекает в слизистую оболочку новые клетки, участвующие в воспалительной реакции. Благодаря каталазе и СОД НР избегают фагоцитоза. Метаболиты активных форм кислорода нейтрофилов вызывают повреждающее влияние на эпителиоциты. Хроническая фаза инфекции отличается значительной лимфоцитарной инфильтрацией и потерей целостности эпителия.

Бактерия нарушает систему межклеточных взаимоотношений, регулирующих секрецию гастрина. За счет уреазной активности бактерии создают вокруг себя «щелочное облако» из ионов аммония (уреаза НР разлагает мочевину до аммиака и углекислого газа). Т.о., снимается существующее в норме торможение в кислой среде секреции гастрина G-клетками. В последнее время большее значение придают не активации G-клеток, а уменьшению количества D-клеток и торможению выработки ими соматостатина – антагониста гастрина. Вероятно, в этом процессе решающую роль играет не изменение рН, а цитокины , которые приводят к дисгармонии эндокринного клеточного ансамбля, нарушая регулирующую функцию соматостатиновых клеток. Инфекция НР приводит к увеличению прдукции ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, ИФ, фактора активации тромбоцитов. В опытах in vitro ИЛ-1 и ИФ приводят к высвобождению гастрина слизистой желудка. Гипергастринемия вызывает нарастание массы париетальных клеток и повышение кислотной продукции.

Фокусы кишечной метаплазии является реакцией  слизистой оболочки 12пк на закисление в ней среды. Сам же НР имеет тропность только к эпителию желудочного типа и в 12пк заселяет именно участки метаплазированного эпителия, расширяя платцдарм хронического воспаления и создавая предпосылки для ульцерации.

Уничтожение Нр  радикально меняет течение язвенной болезни. При язвеннойй болезни 12пк более чем у половины  пациентов в течение года  наступает очередное обострение заболевания. После успешной эрадикации  рецидивы возникают  лишь у 5% больных. Частота реинфекции  в развитых странах  составляет менее 1% в год.

В последнее время активно изучают несколько различных факторов НР, коррелирующих с риском развития язвенной болезни. Цитотоксичность НР, особенно продукция вакуолизирующего токсина vac A и высокомолекулярного белка cag A , считается связанной с развитием язвенной болезни. Выделяют штаммы 1 типа НР, которые экспрессируют и вакуолизирующий эцитотоксин, и  цитотоксин ассоциированный белок, и штаммы 2 типа, не экспрессирующие ни то ни другое.

Расшифровано действие  вакуолизирующего цитотоксина. Его мишенью  является АТФ-аза, присутствующая в поздних эндосомах, которые после контакта с цитотоксином становятся недоступными для аппарата Гольджи и сливаются друг с другом. АТФ-аза – протонный насос после стимуляци цитотоксином создает кислую среду вокруг вакуолей. Из внутриклеточной среды в вакуоли постепают различные вещества (например, аммиак), которые протонируются, теряют способность проникать через мембраны и накапливаются внутри вакуоли. После протонирования они осмотически притягивают воду и вакуоли резко увеличиваются. В опытах in vitro  вкультуре клеток показано, что под воздействием цитотоксина эпителиоциты погибают в течение 2х дней: вакуоли образуются в перинуклеарной зоне, увеличивается их количество, они разбухают и сливаются друг с другом, затем происходит разрыв клеточной мембраны и разрушение клетки. Вакуолизирующий цитотоксин помимо повреждения клетки тормозит клеточную пролиферацию и стимулирует некоторые системы вторичных мессенджеров и высвобождение пепсиногена.

CagA  - белок, не является токсичным, но обладает высокой иммуногенностью и увеличивает секрецию ИЛ-8 в слизистой оболочке желудка, который учавствует в рекрутировании циркулирующих нейтрофилов и мононуклеаров.

При ультраструктурных исследованиях у человека выявлены серьезные изменения слизистой оболочки желудка у пациентов, инфицированных cagA, vacA позитивными штаммами: бактерии HP глубоко проникают между эпителиальными клетками, наблюдаются повреждения межклеточных контактов и электронно-плотные вакуоли в цитоплазме клеток, исчезновение микроворсинок в областях, колонизированных микроорганизмом. Бактерии штаммов cagA, vacA негативных прилежат к эпителию с неповрежденными микроворсинками и не проникают в эпителий.

Ряд исследователей подтвердили, что штаммы HP, полученные от больных язвенной болезнью, достоверно чаще продуцируют вакуолизирующий цитотоксин, чем штаммы выделенные у бессимптомных лиц. Серопозитивные по цитотоксинассоциированному белку обследованные также достоверно чащу страдают язвенной болезнью.

Еще одно свойство HP как патогена определяет возникновение язвенной болезни. Показано, что  около 70% штаммов могут активизировать и агглютинировать нейтрофилы in vitro и эта способность коррелирует с язвенной болезнью. Однако механизм этого эффекта неизвестен. Другие свойства HP – продукция уреазы, адгезинов, провоспалительных факторов – считаются чрезвычайно важными в патогенезе развития инфекции и воспаления в гастродуоденальной слизистой оболочке.  Однако какие-либо особенности этих свойств у штаммов HP, полученных от больнвых с язвенной болезнью и от людей с бессимптомным хроническим гастритом неизвестны.

Взаимодействие Hpи организма хозяина в настоящее время изучена мало. Наследственно-конституциональные особенности человека, которые при определенных воздействиях внешней среды – бесспорно курение, психоэмоциональном стрессе – реализуются в хроническом рецидивирующем язвообразовании, нельзя не учитывать. Хроническое воспаление слизистой оболочки желудка, вызванное  HP, является еще одним неблагоприятным «внешним» фактором не все индивидуумы, имеющие генетическую предрасположенность к язвенной болезни, станут больными. Вероятно, не только генетические особенности HP, но и генетические особенности человека имеют значение для возникновения либо только гастрита, либо язвенной болезни.