Генетические маркеры пылевых заболеваний у шахтеров, страница 7

1.9. Хроническая гранулематозная болезнь

Одним из тяжелых наследственных заболеваний является хроническая гранулематозная болезнь. Данной патологией страдают преимущественно дети. Среди них доля заболеваемости у девочек составляет около 20%.

Болезнь провоцируется генетически запрограммированными изменениями структуры, дефицитом или полным отсутствием фермента НАДФН-оксидазы, который катализирует процесс возобновления составляющих кислорода до активной формы, когда он переходит в супероксид.

Больные страдают повторными бактериальными инфекциями, заканчивающимися в конце концов летально с формированием в легком множественных гранулем. Исследование состояния фагоцитов и метаболизма нейтрофилов у этих пациентов обнаружило, что эти клетки, в отличие от нормальных нейтрофилов, не продуцируют супероксидный радикал (О2), и, таким образом, фагоцитированные бактерии не убиваются. Для строительства действенного антимикробного кислородного радикала необходим О2оксидредуктазный энзим или NADPHоксидаза, находящаяся в плазматической мембране фагоцитов. Первичным продуктом NADPHоксидазы является супероксидный радикал.

Было показано, что это заболевание наследуется по аутосомнорецессивному или Хсцепленному рецессивному типу. Это означает, что заболевание генетически гетерогенно и обусловлено как минимум дефектами двух разных генов: один Хсцепленный, другой — аутосомный. Открытие того, что Хсцепленная форма связана с отсутствием гемопротеина — цитохрома b558, позволяет предположить, что эта форма представлена Хсцепленно кодированной компонентой — NADPHоксидазным комплексом. В 1986 г. ген для Ххромосомной, цитохромb558негативной формы заболевания ХГЗ (Xb) был клонирован в соответствии с его хромосомной локализацией . Ген кодирует тяжелую цепь цитохрома b558. Позже была разъяснена основа цитохромb558активной формы ХГЗ (AB) с дефектом в αцепи гена. Помимо этих двух форм, при которых отсутствует мембранный цитохром в одной из цепей, открыли аутосомнорецессивную цитохромb558позитивную форму СПВ (AB+), которая связана с отсутствием второго, цитозольного компонента NADPHоксидазного комплекса . ХГЗ — очень редкое заболевание, поэтому методы генной терапии для него не разработаны, хотя теоретически терапия его возможна методом трансфера гена.

1.10. Силикоз

Силикоз, интерстициальная болезнь легких в результате вдыхание кристаллического кремнезема, характеризуется хроническим  воспалением, которое приводит к тяжелым легочным фиброзным изменениям, которая распространена среди шахтеров. Провоспалительные цитокины, такие как TNFα и IL-1, участвуют в образование этих поражений. Статистически значимая связь была обнаружена между тяжестью заболевания и полиморфизмом TNFα в  -238 положении. Вне зависимости от тяжести заболевания, TNFα-308 и IL-1RA + 2018 вариантам присвоен повышенный риск наличия болезни (Yucesoy et al., 2001a, 2001b). Для полиморфизмов TNFα в позициях -238, -376, -308 также были обнаружены связи с силикозом у южноафриканских шахтеров (Corbett et al., 2002).

1.11.  Пневмокониоз работников угольных шахт (ПК)

Заболевание, которое чаще всего связывают с деятельностью по добыче угля. Заболевание не является быстроразвивающимся; обычно требуется не менее десяти лет, чтобы появились его первые симптомы, а зачастую и больше, если интенсивность воздействия низкая. Начальная стадия заболевания говорит о повышенном содержании пыли в легких, и может проявляться в виде немногочисленных симптомов. Однако по мере развития заболевания риск перехода к намного более серьезной форме прогрессивного выраженного фиброза повышается.