Генетические маркеры пылевых заболеваний у шахтеров, страница 3

1.2.   Цитокины и их влияние на развитие легочной профпатологии

Цитокины – большое семейство регуляторных белков, участвующих в межклеточной передаче сигналов, преимущественно в иммунной системе. К цитокинам относят интерфероны, факторы некроза опухоли и ряд интерлейкинов. Неоднократно было доказано, что развитие легочных заболеваний сопровождается изменением концентрации цитокинов в крови и в легочной ткани (Dean et al., 1996; Poller et al., 1990).

Патогенез фиброзных заболеваний легких связан с активацией воспалительных клеток, фибробластов клеточной пролиферации, а также повышенный синтез и / или выход из строя компонентов внеклеточного матрикса (Borm, Schins, 2001). Цитокины, хемокины и факторы роста играют решающую роль в возникновении, прогрессии и прекращении этих процессов. Центральную роль здесь играют провоспалительные цитокины, такие как TNFα, IL-1 и IL-6. TNFα цитокин учавствующий в патогенезе легочного фиброза на самых ранних стадиях, так как его избыточная экспрессия способствует пролиферации фибробластов и осаждению коллагена (Piguet et al., 1990). TNFα способствует миграции фибробластов в ткани, что напрямую влияет на матричное ремоделирование (Selman et al., 2001). Увеличение концентрации TNFα была зарегестрирована при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) пациентов с идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ) или асбестозом (Zhang et al, 1993). Было также предположено, что измерение уровня индуцированного угольной пылью TNFα может быть использован в качестве маркера пневмокониоз шахтеров для идентификации высокого и низкого риска развития патологии (Borm, Schins, 2001).

Семейство интерлейкина - 1 имеет провоспалительный и фиброногенный эффекты, обеспечивающие ему определенную роль в начальных фиброзных событиях. IL-1α побуждает фибробласты производить дополнительное цитокины, например такие как IL-6 (Raines et al., 1989).  Так же в семейство входит IL-1ra, который являясь естественным антагонистом рецептора IL-1, может смягчать действие IL-1α и уменьшать воспалительный процесс. Администрирование уровня IL-1ra может ослаблять фиброзные процессы при блеомецин индуцированном фиброзе у мышей (Piguet et al., 1993). Существенное повышение уровня IL-1ra можно найти в БАЛ пациентов с идиоапатическим фиброзом и саркоидозом (Rolfe et al.,1993; Smith et al., 1995).

IL-6, еще один провоспалительный цитокин, для которого было показано, посредничевство при развитии интерстициальные заболевания легких. Данный цитокин действует либо в одиночку или совместно с TNFα  (Shahar et al., 1996). Избыточная экспрессия IL-6 тесно связана с развитием фиброза (Baecher-Allan, Barth, 1993; Yoshida et al., 1995),  Кроме того, повышенные уровни IL-6 находили в БАЛ пациентов с ИФЛ (Takizawa et al., 1997).

IL-12β провоспалительный цитокин синтезируемы фагоцитами, активирующий натуральные киллеры и стимулирующий дифференцировку T-хелперов 1 типа. Избыточная экспрессия IL-12β наблюдалась неоднократно: при хронической обструктивной болезнью легких , туберкулезом легких.

1.3.  Ассоциация полиморфизмов генов цитокинов с легочной профессиональной заболеваемостью

Многие гены-кандидаты, как известно, участвует в патогенезе легочного фиброза, только ограниченное количество их вариантов были оценены на сегодняшний день для ассоциаций. Большинство исследований генетической связи сосредоточились на полиморфизмах  IL-1 и TNF семейств генов, однако и хемокины, HLA и гены антиоксидантной системы тоже были исследованы в некоторой степени (Смольникова, 2013).

1.4. Общая характеристика легочных профзаболеваний работников угольных шахт