Генетические маркеры пылевых заболеваний у шахтеров, страница 6

Узелковая (интерстициальная) форма антракоза (она же пневмокониоз, иногда хронический профессиональный обструктивный бронхит). Заболевание характеризующееся фиброзным интерстициальным замещением легочной ткани . Возникает в результате постоянной и длительной ингаляции угольной пыли с большим содержанием силикатов. Характеризуется образованием фиброзных узелков приводящих к бронхиальной обструкции и функциональным нарушениям легких.  Заболевание развивается в следствии накопления в альвеолах угольной пыли в дальнейшем поглощаемой альвеолярными макрофагами. Макрофаги, поглощая угольные частички, погибают и разрушаются выделяя в ткань ферменты деструктивно на нее влияющие (в первую очередь матричная металопротеиназа и провоспалительные цитокины), в результате чего развивается местный хронический воспалительный процесс приводящий к замещению легочной ткани на соединительную. Несмотря на тяжелые последствия, заболевание считается легкой формой пневмокониоза, в связи с тем что при интерстициальной форме фиброзные процессы имеют локальный характер и не приводят к полной потере легочной функции(Бабанов, 2010).

1.7. Узловая форма антракоза

Узловая форма антракоза (она же антракосиликоз, прогрессирующий массивный фиброз) характеризуется слиянием угольных макул с соответствующим образованием крупных фиброзных зон, принимающих форму узлов. Патогенез данной формы заболевания сходен с интерстициальной  формой антракоза, отличаясь только масштабами патологического процесса. Данная форма заболевания способна приводить к полной потере легкими дыхательных функций (Иванов, 1996)

1.8. Хроническая обструктивная болезнь легких

Является одной из самых распространенных патологий, вызывающих перманентное воспаление органов дыхательной системы.

С этой болезнью связан ген α1-антитрипсина.  В начале 1960х годов из человеческой сыворотки был выделен трансингибиторный протеин, названный α1антитрипсином, или ААТ. ААТ — это гликопротеин острой фазы, он подавляет как трипсин, так и целый ряд серинпротеиназ, а его главная физиологическая роль заключается в ингибировании протеолитического энзима — нейтрофильной эластазы . Дальнейшее изучение ААТ выявило связь между его дефицитом и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Далее были изучены структура, функции и клиническое значение этого протеиназного ингибитора (PI) и показано его аутосомнорецессивное наследование. Дальнейшее наблюдение за пациентами с ХОБЛ, ассоциированных с ААТ, выявило, что курение значительно ухудшало их состояние и укорачивало жизнь почти на 20 лет . Развитие способов изучения протеина позволило обнаружить новое число выриантов этого протеина, например дефектную аллель Z. Было показано, что некоторые ААТдефектные аллели связаны не только с ХОБЛ, но и с заболеваниями печени: например, гомозиготный носитель Zаллели был связан с циррозом печени у маленьких детей, тяжелой гепатопатии — с дефектом аллели Mmalton и Mduarte .

Дальнейший поиск причины связи между заболеваниями легких и недостатком ААТ привел к развитию так называемой протеиназноантипротеиназной теории. В огромном числе исследований было показано, что различные протеолитические энзимы нарушают матричную структуру легкого, что ведет к неадекватной работе легких. ААТ — доминирующий протеиназный ингибитор в бронхоальвеолярном смыве. С недавних пор в распоряжении врачей имеются препараты ААТ, которые реконструируют в легком эластазноингибиторный потенциал сыворотки у больных с дефицитом ААТ. Его применяют внутривенно или в виде аэрозоля .

Развитие современных технологий открыло новые возможности для анализа ААТассоциированных заболеваний. В 1980х годах ААТген был локализован, клонирован и секвенирован на хромосоме 14 . Затем были клонированы и секвенированы многочисленные дефекты ААТгена, охарактеризованы возможные мутации и их влияние на синтез и функцию ААТ. Клонирование и структурный анализ ААТгена позволили провести генетический синтез гликозилированного человеческого ААТ в фибробластах. Появилась возможность прямого трансфера и локальной экспрессии ААТгена в дыхательных путях in vivo с помощью аденовирусного вектора. Генный продукт ААТ уже можно использовать для внутривенного и ингаляционного введения.