Синдром беспокойных ног. Распространённость, влияние на сон, диагностика

Медицинская информация:

NSM: сентябрь 2010

1

Новое показание: Синдром Беспокойных Ног

2

G25.8: Синдром Беспокойных Ног определение

Регистрация закончена! Показания: Лечение симптомов болезни Паркинсона (монотерапия, или в комбинации с леводопой) и идиопатического синдрома беспокойных ног

• неврологическое состояние, характеризующееся комплексом симптомов, ведущими из которых являются неприятные ощущения в конечностях (руках и ногах) во время отдыха или ночного сна. Эти парестезии сопровождаются неукротимым желанием двигать конечностями, чтобы снять болезненную симптоматику.

P.Satija, W.G.Ondo. CNS Drugs. 2008;22(6):498-518

3

Синдром Беспокойных Ног (СБН): критерии RLS Study Group (2002)

1. Необходимость двигать ногами, обычно вызванная или связанная с неприятными ощущениями.
2. Двигательное беспокойство или неприятные ощущения появляются или утяжеляются во время отдыха или покоя, например, в положении лёжа или сидя.
3. Симптомы значительно облегчаются или полностью исчезают во время физической активности, ходьбы или потягиваний, как минимум, на время этой активности.
4. Имеется выраженная зависимость симптоматики от времени: симптомы усиливаются в вечернее и ночное время (обычно, пик – 4:00, максимальное облегчение – между 6:00 и 10:00 утра).

4

P.Satija, W.G.Ondo. CNS Drugs. 2008;22(6):498-518

СБН: распространённость

• K.A.Ekbom (1945): около 5 % от общей популяции
• Большинство исследований: от 2,5 % до 15 %
• Может развиться в любом возрасте, у 45 % пациентов первые симптомы появились до 20 лет*, чаще – до 40 лет
• Средний возраст пациентов - 27 лет**, чаще у женщин***
• Прослеживается корреляция с:
  • Беременностью
  • Дефицитом железа и фолиевой кислоты
  • Нервнопсихическими нарушениями (депрессией, головной болью и усталостью, связанной с работой)
  • С БП – противоречивые данные!

P.Satija, W.G.Ondo. CNS Drugs. 2008;22(6):498-518 *A.S.Walters, K.Hickey et al. Neurology. 1996;46:92-105 **J.Montplaisir, S.Boucher et al. Mov Dis. 1997;12:61-65 ***Hening W et al. Sleep Med 2004; 5(3): 237–246. Schneider K et al. Presented at the 11th EFNS Congress, August 2007; P1855.

5

СБН: влияние на КЖ

Сон и связанные с ним симптомы

Неприятные ощущения в ногах

Боль

Невозможность стоять/потребность в движении

N = 551

Невозможность найти удобное положение

Усталость/ утомляемость

Подёргивания ногами

Дневная сонливость

Другое

6

W.Hening et al. Sleep Med 2004; 5(3): 237–246.

Частота в %

СБН: влияние на сон

Время до засыпания

Количество пробуждений за ночь

N = 551

7

W.Hening et al. Sleep Med 2004; 5(3): 237–246.

СБН: диагностика (исследование REST)

Пациенты с симптомами СБН не реже 2-х раз в неделю, оказывающими негативное влияние на КЖ: - Среди 551 пациентов только примерно 2/3 (357 или 64,8 %) сообщили, что за предшествующий год консультировались у врача по поводу симптоматики - Только 46 пациентам (12,9%) из 551 был выставлен диагноз СБН

Заключение: несмотря на распространённость симптоматики СБН, только небольшая часть пациентов получала надлежащее лечение.

8

http://www.rlsunderthecovers.com

From W.Hening et al. Sleep Med ., 2004; 5(3): 237–246.

Обращаемость пациентов к специалистам с симптомами СБН

N = 551

9

W.Hening et al. Sleep Med 2004; 5(3): 237–246.

Диагнозы, выставляемые пациентам с симптомами СБН

• Наиболее часто симптомы СБН врачами определяются как:
• боли в спине (34,8%)
• депрессивное состояние (26,9%)
• артериальная гипертензия (26,1%)
• расстройства сна (бессонница, 26,0%)
• проявления тревоги (23,2%).

10

W.Hening et al. Sleep Med 2004; 5(3): 237–246.

Синдром Беспокойных Ног (СБН): причины

СБН

• Первичный (идиопатический)
• Причина неизвестна.
• Гипотезы:
  • Генетическая
  • Железодефицитная
  • Дофаминергическая

• Вторичный
• Причины:
  • Уремия
  • Дефицит железа и фолиевой кислоты
  • Полинейропатия
  • Беременность
  • Фибромиалгия
  • РА
  • Радикулопатия и пр.

11

P.Satija, W.G.Ondo. CNS Drugs. 2008;22(6):498-518

СБН: лечение

• Немедикаментозные методы:
  • Лечебная физкультура
  • Сенсорная стимуляция (горячие ванны, массаж и пр.)
• Медикаментозное лечение:
  • Леводопа (впервые - Sevket Akpinar, 1982)
  • АДАР (прамипексол, ропинирол, ротиготин, перголид)
  • Опиоиды (метадон, трамадол)
  • Противосудорожные (габапентин,карбамазепин. Ламотриджин и вальпроаты - ?)
  • Бензодиазепины (клоназепам)
  • Разные группы препаратов (препараты железа + вит.С, фолат, клонидин, баклофен, амантадин, витамины)

12

P.Satija, W.G.Ondo. CNS Drugs. 2008;22(6):498-518

Программа изучения Мирапекса при СБН

• 4 контролируемых исследования
• N=1022 пациентов в США и Европе:
  • Winkelman PIRLS Study
  • Trenkwalder Withdrawal Study
  • Oertel EFFECT-RLS Study
  • Partinen PRELUDE Study

13

Программа изучения Мирапекса при СБН

PGI – Patient Global Impression ESS - Epworth Sleepiness Scale ASRS - Augmentation Severity Rating Scale PSG - Polysomnography

IRLS - International Restless Legs Scale CGI-I - Clinical Global Impression Improvement PLMI - Periodic Limb Movement Index

14

PIRLS Study

Winkelman JW, Sethi KC, Kushida CA, Becker PM, Koester J, Cappola JJ, Reess J. “Efficacy and safety of Pramipexole In Restless Legs Syndrome.” Neurology. 2006 Sep 26;67(6):1034-9.

15

PIRLS Study: дизайн

Группы лечения:

Мирапекс, 0.75 мг/сут Мирапекс, 0.50 мг/сут Мирапекс, 0.25 мг/сут Плацебо

Рандомизация

12-нед. Double-blind

-2

Неделя:

0

1

2

3

4

6

8

12

13

2 недели скрининг

1–3 недели титрация*

9–11 недели Фикс.дозы

Фаза:

*Все рандомизированные пациенты получали 0.125 mg/сут в течение первой недели

23.11.2016 14:39:42

IRLS: изменения к концу 12-й недели

PPX 0.25

PPX 0.50

PPX 0.75

Плацебо

Средние изменения

17

CGI-I: изменения к концу 12-й недели

18

PGI: изменения к концу 1-й недели

«Гораздо лучше» и «Намного лучше»

*p < 0,0001

19

J.W.Winkelman et al. Neurology. 2006. 26;67(6):1034-9.

Результаты PIRLS

• Мирапекс редуцирует симптомы СБН
• Мирапекс эффективен уже с первой недели:
  • 43% пациентов vs 14% на плацебо (P<0.0001)
• 72% пациентов, получающих Мирапекс, почувствовали облегчение симптоматики по шкале CGI-I

20

J.W.Winkelman et al. Neurology. 2006. 26;67(6):1034-9.

Trenkwalder Withdrawal Study

Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, Oertel WH, Koester J, Reess J. “Контролируемая отмена прамипексола после 6-месячной открытой терапии у пациентов с СБН.” Movement Disorders. 2006 Sep; 21(a):1404-10.

23.11.2016 14:39:42

Trenkwalder Withdrawal Study:

- обоснование

• Препараты леводопы усиливают симптомы СБН («аугментация»)
• С повышением дозы леводопы симптоматика усиливается:
  • появление в дневное и утреннее время
  • в тяжёлых случаях – 24 часа в сутки
  • усиление интенсивности симптомов (стоя, сидя)
• Вероятно, связь с пиковыми концентрациями дофамина (акатизия?)
• Требуется отмена препарата или снижение доз до минимальных
• Sleep, 1996. 19(3):205-213

23.11.2016 14:39:42

Trenkwalder Withdrawal Study Overview

23

Trenkwalder Withdrawal Study

Мирапекс

N = 150 Дозы: 0,125 – 0,75 мг на ночь

• Результаты:
• У пациентов, получающих плацебо, ухудшение симптоматики (недостаточность терапии) наблюдалось уже на 5-е сутки после отмены
• Показана высокая эффективность и безопасность Мирапекса на протяжении всех 9-и месяцев наблюдений.
• Вывод:
• Признаков усиления симптоматики обнаружено не было.

Респонденты

Плацебо

Nonresponders: 1-week follow-up

Открытое лечение Мирапексом (Период 1)

Double-blind терапия (Период 2)

14

0

Неделя:

26

4

38

Рандомизация, исходный уровень

Фаза:

Титрация

Подбор доз

Поддерживающая терапия

24

Trenkwalder C, et al. Movement Disorders. 2006 Sep; 21(a):1404-10.

Oertel EFFECT-RLS Study

Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Bergtholdt B, Hallstrom Y, Albo J, Leissner L, Schindler T, Koester J, Reess J. “Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome: a six-week, multicenter, randomized, double-blind study (Effect-RLS study).” Movement Disorders, 2007. 22;2:213-219.

25

Oertel EFFECT-RLS Study

N = 345

• Дозировки 0,25-0,5 мг были эффективны для большинства (58,7%) пациентов
• Доза 0,75 мг была эффективна для ~30,0% пациентов
• Все применённые дозировки были эффективны при СБН

Мирапекс в исследовании показал отличную безопасность и переносимость: ни одного случая серьёзного НЯ

26

W.H.Oertel et al. Mov Dis, 2007. 22;2:213-219.

Oertel EFFECT-RLS Study Overview

27

Partinen PRELUDE Study

Partinen M, Hirvonen K, Jama L, Alakuijala A, Hublin C, Tamminen I, Koester J, Reess J. “Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome: a polysomnographic dose-finding study – the Partinen PRELUDE Study” Sleep Medicine. 2006 Aug;7(5):407-17.

28

Partinen PRELUDE Study Overview

29

Partinen PRELUDE Study

Плацебо

0.125 Мирапекс

0.25 Мирапекс

3 нед. Double-blind, фиксированные дозы

0.5 Мирапекс

N = 109

0.75 Мирапекс

30

Partinen PRELUDE Study

• Мирапекс показал высокую эффективность уже с дозы 0,125 мг
• Безопасность и переносимость были сравнимы с плацебо (не было выявлено дозозависимого эффекта)
• Титрация хорошо переносима

Значения по CGI через 3 недели терапии

31

M.Partinen, et al. Sleep Medicine. 2006 Aug;7(5):407-17

Change in IRLS

35

Week 3

Baseline

30

25

20

* P<.05 vs PBO ** P<.01 vs PBO *** P<.001 vs PBO

IRLS

15

*

**

10

***

***

5

0

PBO

0.125 mg

0.25 mg

0.5 mg

0.75 mg

32

Обухова А.В., Артемьев Д.В., 2010

• В настоящее время препаратами выбора при СБН являются агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), при применении которых риск возникновения аугментации намного ниже, чем при терапии леводопой
• Наиболее изученным препаратом этой группы является неэрголиновый АДР – прамипексол.
• Преимуществом Мирапекса является эффективность в минимальных дозах