Современные возможности борьбы с атеросклерозом

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ БОРЬБЫ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

• Д.А.Яхонтов
• НГМА
• Новосибирск, 2005

Статистика смертности в РФ за 2002 год

(http://medafarm.ru/minzdrav/document/all_statistic.doc).

СТАТИСТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СМЕРТНОСТИ в РФ за 2002 г

СТАТИСТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СМЕРТНОСТИ в США за 1999 г

American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Facts: Statistical Update.

АНГИОТЕНЗИН II И СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ

Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.

СВЯЗЬ МЕЖДУ УРОВНЕМ ХОЛЕСТЕРИНА и ЛЕТАЛЬНОСТЬЮ МУЖЧИН от ИБС

• При 5.2< ОХС <6.2 ммоль/л риск коронарной катастрофы увеличивается линейно (зона умеренного риска)
• При ОХС >6.2 ммоль/л риск увеличивается по экспоненте (зона высокого риска)

• )(MRFIT: Circulation 1995;92:2437-45; Circulation 1996;94:946-51; Am J Clin Nutr 1997;65 Suppl:191S-5S; Am J Clin Nutr 1997;65 Suppl:196S-210S)

СХЕМА СТРОЕНИЯ и СОСТАВА ЛИПОПРОТЕИДОВ

Наибольшее количество холестерина содержится в ЛПНП (ОНП), являющихся наиболее атерогенными Мало холестерина и больше всего белка в ЛПВП, являющихся антиатерогенными

(Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., 2000).

Взаимосвязь между уровнем ХС ЛПНП и частотой сердечно-сосудистых осложнений – концепция «чем ниже, тем лучше»

30%

4S

25%

1° профилактика – плацебо 2° профилактика –плацебо 1° профилактика – статины 2° профилактика - статины

20%

4S

LIPID

15%

LIPID

CARE

HPS

Частота основных сердечно-сосудистых осложнений

CARE

WOSCOPS

10%

HPS

WOSCOPS

AFCAPS/ TexCAPS

5%

AFCAPS/ TexCAPS

ASCOT

0%

5,4

4,4

3,9

3,4

2,8

2,3

1,8

4,9

Средний уровень ХС ЛПНП (ммол/л)

Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q

ФАКТОРЫ РИСКА ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРИВОДЯЩИЕ К ВТОРИЧНОЙ ДИСЛИПОПРОТЕИНЕМИИ

КОГДА НАЧИНАЕТСЯ АТЕРОСКЛЕРОЗ?

100

85%

71%

60%

Частота коронарного атеросклероза (%)

37%

40

17%

20

60

13–19

20–29

30–39

40–49

≥50

Возраст (годы)

Результаты исследования 262 донорских сердец. Критерием наличия атеросклероза служило утолщение интимы ≥0.05 мм.

Tuzcu EM, et al. Circulation. 2001;103:2705-2710.

ПЕРВЫМ ПРОЯВЛЕНИЕМ ИБС ЧАСТО ОКАЗЫВАЕТСЯ ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ ИЛИ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Мужчины

62%

Женщины

45%

0

20

30

40

50

60

70

10

Больные, у которых развился ИМ

Murabito JM, et al. Circulation. 1993;88:2548-2555.

Взаимосвязь между уровнями ХС ЛПНП и ХС ЛПВП и риском развития ИБС

1% снижения уровня ХС ЛПНП снижает риск ИБС на 1%

1% увеличения ХС ЛПВП снижает риск ИБС на 3%

Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm

ЧАСТОТА РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ 50-60 ЛЕТ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ (ПО ДАННЫМ КОРОНАРОАНГИОГРАФИИ) (А.А.Кириченко, 2002) • Дуга аорты – 82% • Нисходящий отдел аорты – 91% • Бедренные артерия – 72% • Сонные артерии – 77%

• ХРОНИЧЕСКОЕ ОБСТРУКТИВНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
• (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ)
• АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
• Бессимптомные формы: в 3-4 раза чаще, чем перемежающаяся хромота
• Распространенность: до 50 лет – 5%; старше 70 лет > 20%
• Основные факторы риска:
• Мужской пол
• Курение (85%)
• Сахарный диабет
• ИБС (58%)
• Ожирение
• Профессиональные вредности,
• в т.ч. химические вещества и радиация (20%)
• Профессиональный спорт с быстрым прекращением занятий

• ПАРАМЕТРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ВЯЗКОСТЬ КРОВИ
• Вязкость плазмы
• Гематокрит
• Деформируемость эритроцитов
• Агрегация эритроцитов

• ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ
• АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
• ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
• Эндотелиальная дисфункция
• Диабетическая дислипидемия
• Гиперкоагуляция
• Нарушение фибринолиза
• Гиперагрегация
• Глюкозотоксичность
• Окисление ЛПНП
• Гипергликемия
• Гиперинсулинемия
• Оксидативный стресс
• Повышение концентрации СЖК

• ФАКТОРЫ, ВЛИЯНИЕ НА КОТОРЫЕ
• УМЕНЬШАЕТ
• РИСК ИБС ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
• ЛПНП
• ЛПВП
• HBA1c
• САД
• Курение

ЦЕЛИ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

• НЕОБХОДИМЫЕ УСЛОВИЯ
• ЛИПИДОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
• Титрация дозы под контролем уровня ЛПНП до оптимальной
• Отказ от прерывистого курса
• Максимально раннее начало терапии
• Пожизненное лечение
• Мониторинг безопасности лечения

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ХОЛЕСТЕРИНА

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ

Механизм действия статинов заключается в  конкурентном ингибировании ГМГ-КоА-редуктазы — фермента  синтеза холестерина печеночной клеткой на самых ранних стадиях этого процесса, что приводит к снижению содержания ХС в клетке и ускорению катаболизма ХС ЛПНП

ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИЗ ГРУППЫ СТАТИНОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Ловастатин (Мевакор) Симвастатин (Зокор) Правастатин (Липостат) Флувастатин (Лескол) Аторвастатин (Липримар) Розувастатин (Крестор) Церивастатин (Липобай) – отозван с рынка фирмой-производителем

КЛАССИФИКАЦИЯ ИНГИБИТОРОВ ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ

• ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
• СТАТИНОВ
• ПРИ
• АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ
• ПРОЦЕССЕ
• Снижение уровня ХС
• Стабилизация атеросклеротических бляшек
• Уменьшение их наклонности к разрыву

• ПЛЕОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ
• (клинические эффекты)
• Антиаритмический
• Уменьшение ГЛЖ
• Тенденция к снижению онкогенности
• Снижение риска деменции и болезни Альцгеймера
• Предотвращение остеопороза и уменьшение частоты переломов костей
• Растворение холестериновых камней в желчи
• Вазодилатация
• Антиишемический
• Антитромботический
• Противовоспалительный и иммунодепрессивный
• Антиальбуминурический, в т.ч. при сахарном диабете
• Улучшение трансмембранного проникновения глюкозы

СТАТИНЫ И УЯЗВИМАЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКАЯ БЛЯШКА

• А. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ
• Уменьшения экспрессии молекул адгезии и снижение их сывороточной концентрации
• Блокада адгезии лимфоцитов к эндотелиоцитам
• Индукция экспрессии NO-синтазы эндотелиоцитами
• Препятствие экспрессии ЭТ-1
• Б. АКТИВАЦИЯ КЛЕТОК ВОСПАЛЕНИЯ
• Уменьшение экспрессии IL-8
• Торможение экспрессии металлопротеиназ
• Снижение уровней ФНО-а, ИЛ-1,6
• В. КЛЕТОЧНАЯ ПРОЛИФЕРАЦИЯ
• Торможение пролиферации ГМК сосудов, уменьшение экспрессии молекул адгезии – VCAM-1, ICAM-1, СРБ)
• Г. ТРОМБОГЕНЕЗ
• Ингибирование активности факторов V и VII
• Торможение синтеза TxA2
• Блокада образования тромбина
• Уменьшение образования ИАП-1

ДОКАЗАННЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ СТАТИНОВ Атеросклероз и ИБС ОКС и ИМ (MIRACL, PROVE-I, A to Z) Некардиологические атеросклеротические заболевания Лица с нормальным уровнем холестерина: АГ Сахарный диабет (4S, CARDS) Профилактика инсультов ХСН ХПН Пожилой возраст

МЕТААНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ИБС С ПОМОЩЬЮ СТАТИНОВ (Аронов ДМ Сердце, 2002; N3: 109-12)

БЕССИМПТОМНЫЙ ИНСУЛЬТ

• Встречается в 5 раз чаще, чем инсульт с клиническими проявлениями
• Чаще в базальных отделах головного мозга
• ТИМ выше, чем у больных, не переносивших инсульт

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛОВАСТАТИНА

• Нарушает ранние этапы синтеза холестерина в печени
• Снижает содержание триглицеридов, ХС ЛПНП и ХС ОНП в плазме , умеренно повышает содержание ХС ЛПВП
• Терапевтический эффект отмечается через 2 недели, максимальный достигается через 4-6 недель с момента начала лечения
• Эффективен при гиперхолестеринемии у больных сахарным диабетом I и II типа

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ ЛОВАСТАТИНА

• Начальная доза составляет при гиперхолестеринемии 10-20 мг/сут; при атеросклерозе - 20-40 мг/сут во время еды. При необходимости дозу увеличивают каждые 4 недели до максимальной суточной - 80 мг в 1 или 2 приема
• В случае снижения концентрации ОХС до 3.6 ммоль/л или ХС ЛПНП до 1.94 ммоль/л дозу Ловастатина следует уменьшить
• Для пациентов, одновременно получающих имунодепрессанты, фибраты, никотинамид суточная доза не должна превышать 20 мг
• Пациентам с выраженной ХПН (КК<30 мл/мин) не следует назначать препарат в дозе превышающей 20 мг/сут
• Если при пропуске предыдущей дозы наступило время приема следующей дозы, увеличивать дозу не следует

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛОВАСТАТИНА

• В ЖКТ всасывается медленно
• Время достижения максимальной концентрации 2-4 ч, связь с белками плазмы крови - 95%
• Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер
• Метаболизируется при "первом прохождении" через печень
• Период полувыведения - 3 ч
• Выводится через кишечник - 83% и почками - 10%

ЛОВАСТАТИН В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ

• ACCESS – не обнаружено различий в переносимости и безопасности аторвастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина и ловастатина у больных ГЛП
• AFCAPS/TexCAPS – помимо снижения ХС ЛПНП и повышения ХС ЛПВП