Мультифокальные экстранодальные лимфомы, страница 3

В отличие от латентно инфицированных лимфоцитов и ВЭБ-позитивных лимфобластоидных клеточных линий, экспрессия вирусного антигена в ВЭБ-позитивных ЛБ строго ограничена нуклеарным АГ EBNA-1. Это связано с универсальной и эксклюзивным использованием нисходящих последовательностей промотора, которая окружает другие гены, экспрессирующиеся при латентной вирусной инфекции. Геном ВЭБ в ЛБ клетках присутствует как циркулярные ДНК-эписомы, и очень редко обнаруживается его интеграция в геном хозяина обнаруживается.

Характерной особенностью всех ЛБ являются t(8;14)(q24;q32) - 76% и варианты t(8;22)(q22;q11) или t(2;8)(p11;24) - 8%, реципрокные транслокации между тяжелыми цепями Ig, или l или k легкими цепями локусов хромосом 14q, 22, и 2 локусов и c-myc онкогеном хромосомы 8. Все это ведет к гиперэкспрессии продукта c-myc с переносом гена в проксимальный промотр в локусе Ig. Хотя общий кариотип одинаков для обеих форм заболевания, определенные молекулярные поломки различны при эндемической и спорадической ЛБ. При классической t(8;14) в случаях эндемической ЛБ поломки хромосомы 8 возникают в 75kb вверх в c-myc онкогена, поломки IgH гена хромосомы 14  возникают в Dh или Jh регионах, обозначающих ранние фазы В-клеточного онтогенеза при рекомбинации Vh-Dh-Jh. В спонтанных ЛБ разрывы в Ig гене происходят в области переключения между Jh и Cgh, в то время как разрывы в хромосоме 8 происходят около экзона 1 с-myc, вовлекая позднее перестройку В-клток, развивающиеся во время соединения класса тяжелых цепей Ig.

В дополнение к первичным транслокациям вовлекающим c-myc, поздние точковые мутации внутри гена могут возникать в некоторых случаях эндемичных ЛБ. Вторичные нарушения, наиболее часто наблюдаемые, но не эксклюзивно, при эндемических ЛБ включают точковые мутации в р53 антионкогене и мутации в ras семействе генов.

Онкогенез при лимфоме Беркита

Лимфома Беркита представляет модель мультишагового сценария карциногенеза. Однако четкая последовательность этапов остается предметом живых дискуссий. Наиболее представленная модель этапов при эндемической ЛБ начинается с малярийной инфекции, вызванной Р. falciparum. В результате происходит гипергамаглобулинемия и повышенный оборот В-клеток. Генетические нарушения во время рекомбинации генов Ig в пре-В-клетках выражаются в характерной с-myc  мутации. При приобретении C3d рецепторов эти клетки инфицируются ВЭБ и клонально развиваются. Маловероятно, что этих двух шагов достаточно для продукции злокачественного фенотипа и необходимы другие моменты, такие как точковые мутации в c-myc или другом онкогене, наряду с угнетением иммунитета малярийной инфекцией.

В спорадических случаях лучше всего описана ВЭБ негативная ЛБ, возникающая при СПИДе.

В-клеточная экспансия и гипергаммаглобулинемия хорошо описаны на ранних стадиях ВИЧ инфекции, но рекомбинантные ошибки возникают в более зрелых В-клетках, возможно в фолликулах, при переключении на класс тяжелых цепей.

Необходимы последующие генетические этапы, которые включают мутации р53 и ras гена вместе с элементами Т-клеточной иммуносцпрессии ВИЧ-инфекции.

Дифференциальный диагноз

У детей и в гиперпластической фазе ВИЧ-инфекции может встречаться выраженная фолликулярная лимфоидная гиперплазия с фрагментацией зародышевых центров. Необходимо не перепутать наполненные бластами фолликулы с тканевыми макрофагами и ЛБ. Сходные проявления наблюдаются при агрессивных В-клеточных лимфомах, состоящих из сравнительно малых центробластов и редких типах Т-клеточных лимфом, имеющих очень близкую цитологию.

Клиническое течение

ЛБ чрезвычайно чувствительны к химиотерапии, массивный опухолевый лизис может вызывать почечную недостаточность или перфорацию кишечника опухолевыми депозитами. Несмотря на первично высокий уровень ответа, могут возникать химиочувствительные рецидивы, особенно в Африке, где спектр препаратов или поддерживающие мероприятия наиболее ограничены.