HLA-молекулы I класса состоят из α- и β-цепей. α цепь состоит из трех доменов, два из которых α1 и α2 образуют дистальную часть молекулы, а проксимальная ее часть формируется третьим доменом тяжелой цепи α3 и β2-микроглобулином. Конформация антигенсвязывающего участка представляет собой антипараллельные β-складчатые структуры, переходящие в α-спирали. Последние состоят, приблизительно, из 35 аминокислот. Оба домена α1 и α2 взаимно расположены таким образом, что по четыре β-складки каждого из них вместе образуют платформу из восьми полос, а α-спирали того и другого домена находятся друг от друга на некотором расстояниию В результате этого образуется углубление или так называемая «бороздка», ограниченная с обеих сторон α-спиралями. Последние имеют форму арок, т.к. они удаляются друг от друга в центре бороздки и сближаются у ее концов с обеих сторон. Бороздка служит для размещения антигена, образовавшегося в результате процессинга антигенпредставляющими клетками, с которым связываются HLA-молекулы I класса.
Процессированный антиген представляет собой наномер, имеющий развернутую структуру. Боковые его цепи взаимодействуют только с молекулой HLA, другие его цепи могу взаимодействовать и с молекулой HLA и с Т-клеточным рецептором, а третьи обращены только в сторону Т-клеточного рецептора. Кристаллографическое изображение комплексов HLA + олигопептид свидетельствует о том, что боковые цепи антигена принимают участие в образовании его определенной конформационной структуры, пространственно соответствующей бороздке в HLA-молекуле.
После трансляции на рибосомах тяжелая α-цепь HLA-молекулы и β2-микроглобулин, являющийся ее легкой цепью, поступают в эндоплазматический ретикулюм клетки, где происходит их объединение в гетеродимер. Образовавшийся комплекс поступает в аппарат Гольджи, в котором происходит гликозилирование цепей HLA-молекул.
Антиген, поступающий в клетку подвергается деградации в цитоплазматическом протеолитическом комплексе до фрагментов длиной около 9 аминокислотных остатков, а затем транспортируется белками переносчиками в эндоплазматический ретикулюм. Там он связывается с HLA молекулами I класса, обеспечивая стабильность их димерной формы.
После этого комплекс HLA молекулы I класса в комплексе с антигеном перемещается к клеточной поверхности, встраивается в клеточную мембрану макрофага, где и взаимодействует с Т-клеточным рецептором CD8-позитивного лимфоцита с цитотоксической функцией.
Ко II классу относятся гены локусов HLA-DR, -DQ и -DP, также кодирующие α- и β-цепи молекул, из которых наиболее полиморфна β-цепь. HLA-молекулы II класса являются мембранными гликопротеинами и также состоят из нековалентно связанных тяжелой α-цепи и легкой β-цепи. Каждая их них образует по два экстрацеллюлярных домена α1, α2, и β1, β2. В формировании антигенсвязывающего участка HLA-молекул II класса принимают участие дистальные домены, принадлежащие к тяжелой α1 и легкой β1 цепям. Антигенсвязывающий участок представлен в виде β-складчатого основания, на котором распложены две α-спирали, расположенные в противоположных направлениях. Достаточно большое расстояние между концами обеих α-спиралей допускает размещение в бороздке больших олигопептидов длиной от 10 до 20 аминокислотных остатков.
Синтезированные α- и β-цепи объединяются в эндоплазматическом ретикулюме с инвариантной цепью, представляющей собой гликопротеид с трансмембранным доменом и сигнальным N-концевым цитоплазматическим участком. Внутри клетки эти тримеры объединяются до мультимера, состоящего из трех тримеров. После гликозилирования тримеры транспортируются в эндосомальный отдел, где происходит процессинг экзогенного антигена и связывание его с α- и β-цепями HLA-молекул II класса.
Молекулярные продукты генов II класса играют ключевую роль в процессах распознавания антигенов, участвуя в формировании макромолекулярного комплекса, включающего в себя собственно HLA-молекулы класса II, процессированный антиген, α- и β-цепи молекулы Т-клеточного рецептора, CD4-детерминанту и молекулы межклеточной адгезии. Взаимодействие CD4 на мембране Т-лимфоцита с HLA-молекулами на мембране антигенпредставляющей клетки приводит к активации тирозинкиназы и последующему фосфорилированию ε-цепей Т-клеточного рецептора, приводящему к клеточной активации.
HLA-молекулы I и II класса, участвующие в формировании этого тримолекулярного комплекса , обладают сходной третичной структурой и имеют два участка связывания и для пептида, обращенного внутрь антигенсвязывающего участка, и для Т-клеточного рецептора, расположенного снаружи.
Практически все CD4 позитивные Т-клетки снабжены HLA-молекулами II класса, а все CD8 позитивные клетки – HLA-молекулами I класса.
К III классу отнесены гены С4, кодирующие 4 компонента комплемента; сходный по функции ген Bf; гены RING, участвующие в контроле синтеза белков; гены LMP, кодирующие протосомные элементы, функции которых заключаются в установлении длины и специфичности чужеродных антигенов в ходе внутриклеточного процессинга; гены ТАР, кодирующие структуры белков транспортеров, участвующих во внутриклеточном процессинге антигенов, связавшихся в цитозоле с молекулами HLA I класса; гены CYP, контролирующие активность ферментов цитохрома Р450; гены белков теплового шока HSPO 70, участвующих во внутриклеточном транспорте и представлении антигенов; гены TNF фактора некроза опухолей; ВАТ гены И-ассоциированные транскриптеры и ряд других генов, кодирующих белки с важнейшими биологическими функциями.
HLA-молекулы участвуют в процесах позитивной и негативной внутритимической селекции, приводящих к выходу из тимуса зрелых Т-клеток с различной аффинностью к собственным молекулам гистосовметимости. По этим механизмам в тимусе элиминируются аутореактивные клеточные клоны и допускаются на периферию клетки, не способные взаимодействовать с собственными HLA-молекулами. Нарушения этих процесов могут являться одним из важнейших факторов развития аутоиммунных заболеваний.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.