У гомозиготных форм серповидноклеточной болезни наблюдают в периферический и следовательно с низким содержанием кислорода крови появление серповидно клеточных эритроцитов, который склонны к гемолизу. С конца сороковых годов ХХ столетия известно, что пациенты с серповидноклеточной болезнью имеют гемоглобин с измененной электрофоретической подвижностью. Молекулярная причина дефекта, тем не менее, выяснилась после доказательства, что различие связано с заменой аминокислоты в b цепи: пептиды трипсинового гидролизата гемоглобина после разделения электрофорезом и хроматографией давали характерные пятна, названные исследователями «отпечатками пальцев (fingerprints)». При сравнении передвижения трипсиновых пептидов нормального гемоглобина с пептидами полученными из гемоглобина больного серповидноклеточной анемией оказалось , что один пептидный фрагмент отличался своей подвижностью. Исследование этого фрагмента, октапептида b-цепи показало, что он, в отличие от пептида HbА, имел остаток валина вместо глутаминовой кислоты.
Эта замена гидрофильной аминокислоты гидрофобной и послужила основой измененной электрофоретической подвижности HbS. После выяснения первичной структуры гемоглобина к началу 60ых годов было твердо установлено, что дефект в положении 6 b- цепи HBS (a2b26ГЛУà ВАЛ) лежит в области, которая находится на поверхности молекулы гемоглобина. Это замещение вызвано заменой пуринового основания в кодоне (ГАГ), на кодон для валина (ГТГ). Присоединение кислорода в серповидноклеточном гемоглобине не нарушается, однако эритроциты, содержащие этот гемоглобин обладали особой наклонностью принимать форму серпа в периферической крови. Причина образования серповидных клеток связана с агрегацией молекул HbS. Преимущество отбора гетерозиготного носителя основывается на том, что в эритроцитах с HbS малярийные плазмодии не выживают.
Ответить на вопрос, связано ли распространение заболевания, обусловленное точечной мутацией с переселением людей-носителей или возникло спонтанно в разных районах земного шара позволило использование молекулярно- биологических методов. Исследование аминокислотной последовательности гемоглобина S у больных в Западной Африке, Средиземноморье и Индии показало, что мутация, вызвавшая заболевание у жителей этих стран одинакова. Исследователи , используя рестриктазы идентифицировали на небольшом отрезке ДНК вблизи мутировавшего гена несколько нейтральных полиморфизмов (гаплотипов) и исследовали сцепление их с геном HbS у людей живущих в разных странах, в которых встречается серповидноклеточная анемия. Данные исследования показали, что серповидноклеточная мутация была сопряжена с тремя различными гаплотипами : все индивидуумы в Бенине и Алжире имели один и тот же гаплотип (I), 85 % пациентов в Центральноафриканской республике другой (II) а 82 % в Сенегале - гаплотип III, что указывало на независимость возникновения этой мутации в трех географических регионах Африки и последующее распространение за счет перемещения людей. Среди негров в США и стран Карибского моря ген серповидноклеточности сопряжен преимущественно с сенегальскими и бенинскими гаплотипами, что совпадает с историческими перемещениями, так как эти области служили источником людей для работорговли.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.