Теоретическая часть к практическому занятию «Патологи обмена гемоглобина. Гипоксии», страница 4

Вследствие нарушения биосинтеза a цепей уменьшается не только синтез HbA1 но и HbA2, и HbF. У эмбриона избыток g-цепей, возникающий из-за ограниченного синтеза a- цепей ведет к сборке тетрамера g-цепей- Hbg₄ ( Hb Барт) . Так как после рождения g- цепи замещаются b цепями, последние, не находя a цепи для образования нормального гемоглобина, собираются в тетрамеры b цепей Hbb₄ (HbH). Hb Барт и HB-H не обладают эффектом Бора, их кривые насыщения кислородом - гиперболы (отсутствие кооперативного эффекта), обладают низкой стабильностью, имеют склонность к образованию агрегатов, вследствие чего нормальная продолжительность жизни эритроцитов сокращается и заболевание проявляется в форме умеренной гипохромной гемолитической анемии.

b- талассемии в отличие от a- талассемий начинают проявляться только после рождения, когда произойдет замена g-цепей b цепями. Возникающий относительный избыток a-цепей у взрослого человека сопровождается сохранением синтеза g и d цепей поэтому у гетерозиготных форм повышено содержание HBA2, (a₂d₂) до 4-6 % ( в норме 2-3 %) и HBF (a2g2) до 0,5-6 % (в норме отсутствует), однако тетрамеров a-цепей обычно не образуется .

Неустойчивость эритроцитов больных талассемиями, частично обусловлена тем, что свободные a и b цепи сильнее подвержены аутоокислению чем в составе тетрамеров нормального гемоглобина, а это приводит к увеличению образования большего количества супероксидных анионов, что может перекрыть мощность дисмутазной системы и привести к пероксидному повреждению липидов и SH-групп белков эритроцитарных мембран.

При гомозиготных формах b-талассемий содержание HBF в эритроцитах может достигать от 50 до 100 % и это объясняет летальные исходы этого заболевания, так как HBF приспособлен для транспорта кислорода в условиях кровообращения плода, а не у взрослых.

Точечные мутации в экзонных областях генов глобина ведут к образованию гемоглобинов с измененной функцией

Варианты аминокислотной последовательности цепей глобина наблюдаются примерно у каждого шестисотого человека. В какой мере замены аминокислот сказываются на структуре и функции гемоглобина зависит от типа замещения аминокислот(например, замена аминокислоты с гидрофобными свойствами гидрофильной аминокислотой), или расположения заменяемой аминокислоты в структуре белка (на поверхности или внутри молекулы). Аномалии гемоглобина наследуются аутосомально рецессивным путем. Гетерозиготные носители, которые имеют половину нормальных и половину патологических гемоглобинов обычно имеют достаточное количество нормального гемоглобина для снабжения кислородом ткани, в то время как у гомозиготных носителей наблюдаются тяжелые анемии и во многих случаях наступает смерть. Аномальные гемоглобины обозначаются большими буквами алфавита или по клинической картине, местности или имени пациентов, с которыми связано первое описание(см табл 14-17). Мутации обычно описываются либо указанием на место в ДНК (например. ГАГ— ГТГ) или в белке(b⁶ ГЛУ — > ВАЛl или ГЛУ6ВАЛ), что означает замену остатка глутаминовой кислоты в положении 6 b цепи валиловым остатком.

Табл 14-20. Генетически обусловленные нарушения последовательности аминокислот гемоглобина (известно около 300 вариантов)