Гломерулонефрит. Морфологическая классификация хронического гломерулонефрита. Механизмы нефропротективного действия ингибиторов АПФ, страница 2

B.L.Kasiske и соавт. (1998) - метаанализ, включавший 13рандомизированных и 11 нерандомизированных  контролируемых  исследований

1998 год - В докладе Итальянской группы эпидемиологических исследований в нефрологии (GISEN) наиболее убедительно продемонстрирована роль ПУ как независимого фактора прогрессирования поражения почек. На почечную выживаемость оказывают влияние, как                    величина, так и продолжительность ПУ.

REIN (RamiprilEfficacyinNephropathy) (1999) – исследование, в котором был наиболее убедительно обоснован нефропротективный, прежде всего за счет антиПУ действия, эффект иАПФ рамиприла. REIN - “золотой стандарт” клинических испытаний по изучению нефропротективного действия лекарственных препаратов.

Один из крупнейших нефрологов – E.Ritz – пишет: «…мы утверждаем, что даже если нам удалось достичь необходимого уровня АД, показано дальнейшее увеличение дозы иАПФ с целью более эффективного снижения экскреции белка с мочой для замедления темпов прогрессирования ХПН»  (1999).

В повседневной практике ориентиром для подбора дозы препарата считается хотя бы двукратное снижение ПУ, независимо от достигнутого уровня АД, так как именно антипротеинурический эффект косвенно указывает на подавление тканевой РАС.

2001 г. крупные плацебо-контролируемые исследования RENAAL (ReductionofEndpointsinNIDDMwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan) и PRIME (ProgramforIrbesartanMortality/MorbidityEvaluation) - позволяют считать  нефропротективный, в том числе антиПУ, эффект блокаторов рецепторов АII доказанным, по крайней мере, в отношении ДН.

C.N. Hales (2001) - В статье «Самоубийство нефрона», указывает на возможность влияния профильтровавшихся белков плазмы на теломеры клеток тубулоинтерстиция, в том числе эпителиоцитов проксимальных канальцев. Укорочение теломеров и последующая гибель структур нефрона путем апоптоза, по мнению автора, носят адаптационный характер: нефрон с нарушенной проницаемостью в клубочке является функционально несостоятельным и дальнейшее существование его нецелесообразно.

D. Moskowitz (2002) - запатентовал способ лечения ХПН с                                  помощью сверхвысоких доз иАПФ (квиноприл).

P. Kincaid-Smithи соавт.(2002) - опубликовали результаты открытого рандомизированного, контролируемого исследования, выявившего дополнительный ренопротективный эффект при присоединении а базовой терапии ингибиторами АПФ блокатора АТ1-рецепторов кандесартана. Исследование проводилось на 60 пациентах и было отмечено достоверное снижение ПУ и замедление темпов прогрессирования почечной недостаточности.

Механизмы нефропротективного действия ингибиторов АПФ

Гемодинамические:

-  дилатация прегломерулярных и постгломерулярных сосудов с преимущественным расширением эфферентной артериолы.

Негемодинамические:

-  подавление образования и экспрессии цитокинов и факторов роста (PDGF, TGFp и др)

-  подавление пролиферации клеток мезангия

-  уменьшение пассажа макромолекул через мезангий

-  подавление сократимости клеток мезангия

-  подавление транспорта в проксимальных канальцах

-  уменьшение встраивания пор большого диаметра в БМК клубочков

-  снижение протеинурии

-  подавление формирования гломеруло(нефро)склероза.

Белок

Механизм действия

Альбумин

Увеличение экспрессии провоспалительных хемокинов (MCP-1, RANTES)

Токсическое действие на эпителиоциты проксимальных канальцев (перегрузка и разрыв лизосом с высвобождением цитотоксических ферментов)

Активация апоптоза эпителиоцитов проксимальных канальцев

Трансферрин

Индукция синтеза компонентов комплемента эпителиоцитами проксимальных канальцев

Увеличение экспрессии провоспалительных хемокинов

Компоненты комплемента

Формирование цитотоксического мембранатакующего комплекса (МАК) (C5b-C9)

Свободные ионы железа

Образование цитотоксических супероксид – и гидроксилионов

моноцитарный хемоаттракционный белок-1 (MCP-1)

 RANTES (Regulated Upon Activation Normal T-lymphocyte Expressed and Secreted)

- способствуют привлечению циркулирующих клеток воспаления (через MCP-1), с другой стороны – приобретению этой клеткой некоторых функций Т-лимфоцита (через экспрессию RANTES).