Нейтропеническая лихорадка: клиника и терапия

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ  ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка – это лихорадка у пациентов с нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у больных нейтропенией обусловлена инфекцией в 80% случаев, но только у половины больных удаётся подтвердить диагноз результатами бактериологических исследований.

В 50% случаев результаты бакисследований отрицательные, но клинические данные свидетельствуют о развитии инфекции.

Признаки локального инфекционного процесса у больных нейтропенией часто отсутствуют и единственным симптомом инфекции может быть только лихорадка.

Лихорадка при нейтропении расценивается как инфекционная при t>38°С, которая сохраняется в течение 2-х часов и не связана с введением пирогенных препаратов.

Сепсис без входных ворот

Основные возбудители:

1. типичные

n  Грамположительная флора выделяется в 60-70%: Staphilococcus aureus, St. epidermidis, Streptococcus viridans, Str. Faecium, Enterococcus

n  Грамотрицательная флора: E. Coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa

n  Анаэробные  инфекции менее 5%

n  Грибки: Candida, Aspergillus

n  Вирусы простого герпеса, ЦМВ

2. нетипичные

n  Str. Pneumoniae

n  Str. Pyogenes

n  Bacillus spp.

n  Listeria

n  Proteus

n  Morganella

n  Clostridium spp.

n  И другие (всего свыше 50 возбудителей).

Место первичной локализации инфекции

n  ЖКТ

n  Повреждённые кожные покровы

n  Мочевыводящие пути

Важно! У пациентов с нейтропенией первичная воспалительная реакция может быть выражена минимально или не прослеживается

Клиника

n  Кашель не более чем у 60% больных, аускультативные данные скудные

n  Локальные признаки воспаления – отёк, гиперемия, боль отсутствуют в большинстве случаев

n  Ознобы, как правило, не бывают

Факторы риска

n  Лучевая терапия

n  Симптомы катетер-ассоциированной инфекции (флебиты)

n  Применение антибиотиков широкого спектра действия

n  Выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии

n  Установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S. Pneumoniae

n  Гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности

Программа обследования лихорадящих больных с нейтропенией

n  Посевы крови в объёме не менее 10 мл с интервалом 1 час до начала антибактериальной терапии (на аэробы и анаэробы!)

n  Посев на среду Сабуро (выделение грибков) до начала а\б терапии и если лихорадка сохраняется на фоне антибактериальной терапии повторные посевы через 3- 5 дней

n  Посевы мочи при наличии мочевого синдрома и у больных с мочевым катетером

n  Посевы из полости рта и из прямой кишки: высев MRSA, Ps. Aeruginosa, полирезистентных грамотрицательных бактерий, Candida crucei, ванкомицинрезистентных энтерококков, исследование кала на токсины Cl. diifficile

n  R-графия грудной клетки, при отсутствии очагов и продолжающейся лихорадке повторное исследование через 5 дней или КТ грудной клетки

n  Исследование крови на антиген грибов аспергилл – галактоманнан, кандидманнан

n  При положительном тесте на галактоманнан – КТ лёгких

n  При наличии отсевов на коже (инфильтраты любых размеров возникающие во время лихорадки) показана биопсия с гистологическим и бактериологическим исследованием

n  Всем пациентам с нейтропенией показана рентгенография лёгких или КТ, так как поражение лёгких может протекать без типичных проявлений пневмонии

n  Бронхоальвеолярный лаваж исследуют на наличие опухолевых клеток, бактерий, грибков, пневмоцисты, цитомегаловируса, микобактерий туберкулеза.

Диагностическое значение имеет факт колонизации полуоткрытых полостей.

Эмпирическая терапия назначается:

n  Лихорадящим больным с количеством нейтрофилов < 500 клеток в 1 мкл

n  При наличии нейтропении без лихорадки

n  При наличии нейтропении назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия с бактерицидным эффектом

n  Все препараты назначаются внутривенно в максимальных терапевтических дозах

n  В период нейтропении и тромбоцитопении все лекарственные средства вводятся только внутривенно или внутрь. Подкожное и внутримышечное введение отменяется.

Монотерапия

n  Цефепим по 2.0 х 3 раза в сутки в\в

n  Цефтазидим по 2.0 х 3 раза в сутки в\в

n   Меропенем по 1.0 х 3 р в сутки в\в 7 – 20 дней

Аминогликозиды в качестве монотерапии не используются!

При выделении MRSA – добавляется ванкомицин в\в по 1.0 х 2 раза в сутки

При подозрении на синегнойную инфекцию добавляется амикацин в\в 15 мг\кг\сут в 2 введения

Комбинированная терапия без ванкомицина

n  Аминогликозид+ Антисинегнойный пенициллин

n  или Цефепим

n  или Цефтазидим

n  или Карбапенем

Схема 1 (аминогликозид + антисинегнойные пенициллины).

n  Амикацин 7.5 мг\кг 2 раза в сутки в\в

или нетромицин 5 мг\кг\сут

или тобрамицин  3- 5 мг\кг\сут

                          +

n  Пиперациллин или азлоциллин по 4-6 гр 4 раза в сутки в\в

или тикарциллин клавуланат по 3.2 4 раза в сутки в\в 7 – 20 дней

Схема 2 (аминогликозид + цефалоспорины).

n  Амикацин 7.5 мг\кг 2 раза в сутки в\в

или нетромицин 5 мг\кг\сут

или тобрамицин  3- 5 мг\кг\сут

                          +

n  Цефепим по 2.0 х 2 раза в сутки в\в

или цефтазидим по 2.0 х 3 раза в сутки в\в

или цефтриаксон 2 гр 1 раз в сутки в\в

Если аминогликозиды противопоказаны:

n  Цефоперазон по 2.0 х 3 раза в сутки в\в

                             +                                                     

n  пиперациллин по 4 -6гр 4 раза в сутки в\в

или цефтазидим  по 2.0х3 раза в сутки в\в

или пиперациллин\тазобактам по 4.5 гр х3 раза в сутки в\в

Показания для назначения ванкомицина

n  Подозрение на тяжёлую катетер-ассоциированную инфекцию

n  Выделение MRSA

n  Выраженный стоматит, обусловленный грам+ бактериями

n  Артериальная гипотензия

Комбинированная терапия с ванкомицином

n  Ванкомицин по 1.0 2 раза в сутки

+

n  цефепим по 2.0 х 3 раза в сутки

или цефтазидим по 2.0 3 раза в сутки

или имипенем\цилостатин по 1.0 х3 раза в сутки

Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3 – 4 дня, если не выделены грамположительные бактерии, т. к. нерациональное и длительное применение ванкомицина способствует селекции резистентных штаммов, прежде всего энтерококков

Монотерапия не обладает достаточной активностью в отношении коагулазонегативного стафилококка, энтерококков, MRSA.

Комбинация 2 β-лактамов характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus, Ps.аeruginosa.

Показания к антифунгальной терапии

n  Глубокая нейтропения менее 100 клеток

n  Лихорадка резистентная к антибактериальной терапии > 4  cуток

n  Колонизация ЖКТ грибками

n  Применение ГКС

n  Пневмония

Противогрибковые препараты

n  Амфотерцин В 0.6 – 0.7 мг/кг в сутки (лучше, самый эффективный)

n  Каспофунгин 70 мг в первый день, затем по 50 мг в сутки

n  Вориконазол в/в по 6 мг/кг 2 раза в первые сутки затем в/в 4 мг/кг 2 раза в сутки или 400 мг в сутки внутрь

n  Липосомальный амфотерицин В 1 -3 мг/кг в сутки (менее токсичный)

n  Флуконазол 6 мг/кг в сутки

Если нормализация температуры тела произошла после назначения антимикотиков, нет локальных очагов инфекции, число нейтрофилов больше 1 тыс – антибиотики отменить. Лечение антимикотиками продолжить до 2-х недель.

Альтернативные подходы

n  Трансфузии гранулоцитарной массы

n  Применение Г-КСФ  (Филграстим)

Оценка эффективности АМТ

n  Эффективность антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или продолжения лихорадки

n  Этиотропная терапия продолжается до исчезновения симптомов инфекции, но не менее 7 дней

n  К моменту прекращения терапии количество нейтрофилов должно повыситься > 1000 клеток

Критерии отмены антимикробных ЛС

n  Нормальная температура тела в течение 5 дней

n  Число нейтрофилов больше 1 тыс

n  Отсутствие очага инфекции

n  Отрицательные результаты посевов крови и мочи

Причины сохранения лихорадки >3 дней на фоне лечения

n  Небактериальная инфекция

n  Наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов

n  Развитие вторичной инфекции

n  Недостаточная концентрация АМП в сыворотке крови и тканях

n  Лекарственная лихорадка

Даже при оптимальной антибактериальной терапии исчезновение лихорадки может произойти на 4 – 5 день, в этой связи необходимо тщательное обследование больного

Тактика при сохраняющейся лихорадке

При сохранении лихорадки на 4 – 7 день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартовой терапии:

1) продолжить стартовую терапию, если общее состояние пациента не ухудшается

2) отменить антибактериальные препараты (лекарственная болезнь)

3) при выделении MRSA, коринебактерий, коагулазонегативного стафилококка, нарастании симптомов сепсиса – добавить ванкомицин.

4)при сохранении лихорадки в течении недели несмотря на назначение антибиотиков широкого спектра действия, назначить противогрибковые препараты.

Терапия локальных инфекций:

Стоматиты

n  орошение полости рта антисептиками

n  при нормальной t тела – пероральные антибиотики, при повышении t тела – системные

n  при наличии гингивита – метронидазол 500*3 раза в/венно

Эзофагиты

n  амфотерицин В 0.5 мг\кг в\в капельно

n  или флуконазол в\в 400 мг 1 раз в сутки

n  или итраконазол в суспензии

Если после 48 часов лечения амфотерицином признаки эзофагита сохраняются назначают ацикловир в\в 250 мг 3 раза в сутки 14 – 18 дней

Периодонтиты, синуситы

n  Клиндамицин  в\в по 0.6 х 4 раза в день

n  Или линкомицин по 0.9 х з раза в день

(Риск развития псевдомембранозного колита!)

Псевдомембранозный колит (диагностика – выделение Cl. deficile)

n  Ванкомицин внутрь по 125 мг  4 раза в сутки 10 – 14 дней

n  Метронидазол  по 500 мг 3 раза в сутки