Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учебное пособие для студентов ветеринарного факультета и ветеринарных врачей, страница 16

Принято различать фармацевтическую и фармакологическую несовместимость лекарственных средств.

Фармацевтическая несовместимость возникает при химическом взаимодействии компонентов (кислоты + щелочи, анальгин + ацетилсалициловая кислота, анестезин + хлоралгидрат и др.), при котором происходят физико-химические изменения препарата: выпадение в осадок, изменение цвета, консистенции и т.д. Препараты становятся непригодными для употребления.

Фармакологическая несовместимость лекарственных средств происходит уже в самом организме и связана с биотрансформацией препаратов.

Приведем фармакологическую несовместимость наиболее часто применяемых антимикробных средств и этилового спирта (табл. 5).

Особо следует остановиться на этиловом спирте. Это вещество может снижать активность многих лекарственных средств и способствовать проявлению их токсического действия, именно участвуя в промежуточном обмене веществ.

Сведения о биохимическом превращении этилового спирта часто ограничиваются конечной реакцией окисления с образованием углекислого газа и воды. Идиллия! А на самом деле? Следует остановиться на двух стадиях превращения:

1-ая: под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы спирт превращается в ацетальдегид;

2-ая: из альдегида под воздействием фермента альдегиддегидрогеназы образуется уксусная кислота, и затем углекислый газ и вода.

При этом второй этап превращения спирта с образованием кислоты протекает быстрее, поэтому очень ядовитый продукт уксусный альдегид не накапливается в организме. Однако действие алкогольдегидрогеназы тормозят многие препараты - все производные пиразолона (анальгин, амидопирин, бутадион); некоторые антибиотики - стрептомицин, левомицетин; аминазин; некоторые мочегонные средства. Следовательно, при приеме этих веществ со спиртом происходит отравление организма. А ведь изучены далеко не все вещества.

Таблица 5

Фармакологическая несовместимость некоторых препаратов

Препараты	Несовместимость	Проявление несовместимости
Сульфаниламиды Левомицетин Неомицин Спирт этиловый	Неомицин, Салицилаты, Натрия сульфат Нитрофураны, Левомицетин, Кальция хлорид Фенацетин Новокаин Нитрофураны, Сульфаниламиды Канамицин, мономицин, полимиксин Тетурам, метронидазол, анальгин, левомицетин и многие другие	Усиление нефротоксического эффекта Усиление гематоксического эффекта, геморрагический синдром Снижается активность Геморрагический синдром Усиление ототоксического и нефротоксического эффекта Интоксикация организма от накопления ацетальдегида

Оценка безвредности лекарственных средств

Приведенные данные о  побочном действии ЛС убедительно показывают необходимость их тщательной проверки, т.е. проведения детальных токсикологических исследований с целью установления возможного негативного влияния на организм и исключения отдаленного действия на животных и человека.

Основная цель токсикологических исследований - выявление побочных нежелательных эффектов у препаратов, для выполнения которой следует решить следующие задачи:

-   определить переносимые и токсические дозы фармакологического вещества;

-   выявить наиболее чувствительные к изучаемому фармакологическому средству органы и системы организма, характер и степень патологических изменений в них, а также исследовать обратимость вызываемых повреждений;

-  изучить зависимость токсических эффектов от дозы и длительности применения препарата;

-  выяснить длительность циркуляции фармакологического вещества в организме животных.

Новое средство изучают в сравнении с фармакологическим стандартом или с оригинальным фармакологическим средством не менее чем на трех видах лабораторных животных, определенного возраста и массы.

Токсикологические исследования препаратов проводят в следующей последовательности:

-  изучение острой токсичности препаратов;

-  изучение хронической токсичности препаратов;

-  исследование кумулятивных свойств;

-  выявление отдаленных действий препаратов эмбриотропного, мутагенного и бластогенного действия веществ;

-  изучение токсичности препаратов для сельскохозяйственных животных;

-  установление сроков выделения остатков препарата из организма, а также с молоком и яйцами;

-  исследование детоксикации препарата в молоке, мясе, яйцах при хранении, технологической или кулинарной обработке.

Изучение острой токсичности препаратов. Острое токсичное действие препарата, проявляющееся после его однократного применения или повторного введения через короткие (не более 6 ч) интервалы в течение суток. Основные параметры острой токсичности препаратов вычисляют при помощи любых статистических методов: Кербера (1931), Першина (1939) и др., позволяющих провести сравнительную оценку полученных данных. При этом изучают несколько путей введения препарата.

Дозы препарата для опытов берут так, чтобы низшая из них, не вызывала гибели животных (МПД), высшая вызывала 100%-ную гибель (ЛД₁₀₀) и между ними укладывалось не менее четырех промежуточных доз, вызывающих гибель больше или меньше 50% и находят ЛД₅₀.

Именно по ЛД50 судят об острой токсичности препарата. По принятой   классификации токсичности препаратов (Л.И. Медведь, 1964), по степени токсичности они делятся на 4 класса при однократном введении препарата через рот (табл.6).

Для токсической характеристики лекарственных средств пользуются также понятием “порога”. Различают “порог” фармакологического действия - минимальная доза препарата, вызывающая определенный фармакологический эффект и “порог” вредного действия - минимальная доза, которая вызывает функциональные и морфологические изменения в организме, выходящие за пределы биологической адаптации (Саноцкий И.В., 1975). Однако, как мы уже указывали в самом начале работы, практически минимальные эффективные дозы определить очень трудно, поэтому для определения терапевтической широты и терапевтического индекса пользуются среднетоксическими дозами (ЛД₅₀ и ЕД₅₀).