Способ приготовления клопидогрела. Известный уровень техники. Подробное описание изобретения. Формула изобретения

Способ приготовления клопидогрела

Настоящее изобретение относится к антитромбоцитарным и антитромботическим средствам, более конкретно, к способу приготовления клопидогрела (1):

пиридил)Рцетата.

(1)

Известный уровень техники

Клопидогрел (1) является соединением, обладающим антитромбоцитарным и антитромботическим действием; впервые описан Aubert et al. (патенты ЕР 0 099 802 и US 4529596) и синтезируем по реакции между 4,5,6,7-тетрагидро[2,З-с]тиенопиридином (2) и метиловым эфиром 2-хлор-2-(Тхлорфенил)уксусной кислоты (З) (схема 1).

Схема 1

                                     Н         о о                                     о о

                                              (2)                         (3)                                   

В соответствии с этим способом продукт получают в виде рацемической смеси. Разделение двух энантиомеров может быть произведено при помощи методик оптического разрешения, как описано в ЕР 0281 459, но при этом происходит значительное снижение выходов.

Способ, позволяющий преодолеть указанный недостаток, был предложен в заявке WO 98/51689, в которой клопидогрел приготавливали по реакции 2-(2.тиенил)-этиламина (4) с о-хлорбензальдемдом (5) и цианидом натрия. Полученный нитрил (6) превращали в соответствующий амид (7), а затем — в метиловый эфир (8). Интермедиат (8), в конфигурации, подходящей для синтеза клопидогрела, может быть получен при оптическом разделении амида

(7) или сложного эфира (8) при помощи оптически активных кислот. Наконец, желаемый энантиомер сложного эфира (8) подвергали циклизации с формальдегидом в кислотной среде с образованием клопидогрела.

Схема 2

+ NaCN

NH2

                           (5)                            (4)                                                                   (6)

                                                               О          NH2                                                                                   О

                                                                                                                    (1)

                                          т                                                            (8)

В ином случае, как описано в ЕР 466569, интермедиат (8) может быть получен по реакции метил-2-амино-(2-хлорфенил)ацетата (9) с производным 2(2-тиенил)этанола (10), в котором Х — это галоген или сульфоновая группа

(схема З)

Схема З

                                        (9)                                  (10)

З

или по реакции метил-2-галоген-(2-хлорфенил)ацетата, например, соединения (З), с 2-(2-тиенил)этиламином (4).

Наконец, в заявке WO 99/18110 описано приготовление клопидогрела по реакции тетрагидротиенопиридина (2) с сульфоновыми эфирами (R)-2хлорминдальной кислоты (11).

Схема 4

С! osoaR

                                                                                           (1)

                                          (11)                              (2)

 Однако недостатком этого способа все же является применение тетрагидротиенопиридина, низкоплавкого твердого вещества, который с трудом можно получить в чистом виде.

Подробное описание изобретения

В настоящее время обнаружено, что клопидогрел (1) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены по реакции 4,5,6,7-тетрагидро-[З,2-с]-тиенопиридилметана (12)

(12)

с производным В)-2-хлорфенилуксусной кислоты, имеющим формулу (13)

х

SCOOR

(13)

где:

R — это атом водорода, или прямоцепочечная или разветвленная С,-С4 алкильная группа, а Х — это:

галоген, выбираемый из фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно, бром или хлор; группа 0S02R¹ , где R¹ — это прямоцепочечная или разветвленная С,-С4 алкильная группа, возможно, замещенная одним или более атомами галогена; прямоцепочечная или разветвленная С,-С8 перфторалкильная группа, ароматический цикл, возможно, замещенный одним или более атомами галогена, прямоцепочечной или разветвленной С,-С4 алкильной группой или нитрогруппами; сложноэфирная группировка 0COR¹ , где R¹ имеет обозначения, указанные выше; группа 0NOi, фосфитная группа  или фосфатная группа  в которой R имеет обозначения, указанные выше; и, при необходимости, образует соли с соединением формулы 0).

Если R¹ — замещенная алкильная группа или ароматический цикл, то она, предпочтительно, имеет от 1 до З заместителей, определенных выше, которые могут быть одинаковыми или различными.

Предпочтительными соединениями формулы (13) являются метиловый эфир В)-2-(2-хлорфенил)-2-(4-нитробензолсульфонилокси)уксусной кислоты (1 За) и метиловый эфир В)-2-бром-2-(2-хлорфенил)уксусной кислоты (13b).

Способ приготовления клопидогрела в соответствии с настоящим изобретением осуществляют в присутствии протонного или апротонного органического растворителя, а в некоторых случаях — и в присутствии органического или неорганического основного агента.

Более конкретно, соединение формулы (13) добавляют в раствор или суспензию интермедиата (12) в подходящем органическом растворителе. Протонный или апротонный органический растворитель выбирают, например, из кетонов, предпочтительно, ацетона, метилэтилкетона и метилизобутилкетона, спиртов, предпочтительно, С,-С4 алканолов, ацетонитрила, ароматических углеводородов, предпочтительно, толуола, ксилола, и хлорированных растворителей, предпочтительно, метиленхлорида или их смесей. В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения растворителем является ацетон, ацетонитрил или метанол. Применяют молярные соотношения соединения формулы (12) к интермедиату формулы (13), находящиеся в диапазоне от 0,5:1 до 3:1, предпочтительно, в диапазоне от 1:1 до 2:1.

Если реакцию проводят в присутствии органического основного агента, такой агент, предпочтительно, выбирают из самого соединения, имеющего формулу (12), т.е. из из диизопропилэтиламина, 4-(диметиламино)пиридина, триэтиламина