Нарушение роста у детей (АТЛАС). Соматотропная недостаточность. Центральная нервная система. Метаболические эффекты СТГ

Генетика: ген гипохондроплазии локализован на хромосоме 4 (4р16.3)

У большинства пациентов найдена мутация (N540K) в гене рецептора фибробласт-ростового фактора 3 (FGFR3) (Rousseau F. e.a., 1996).

Клиническая симптоматика (Рис. 14):

- заболевание трудно диагносцируется, особенно в ранне детстве

- отставание в росте отмечается с 3—4-летнего возраста

- коэффициент верхний сегмент:нижний сегмент увеличен

- диспропорциональное телосложение за счет некоторого укорочения верхних и нижних конечностей

- лицо нормальное

- грудная клетка широкая

- поясничный лордоз, нерезко выраженный

Рентгенологические признаки:

- отсутствие расширения расстояния между корнями дужек поясничных позвонков (L1-L5), как в норме, но и отсутствие сужения этого расстояния, как при ахондроплазии

- вогнутый контур задней поверхности тел позвонков - некоторое укорочение и утолщение трубчатых костей

- некоторое удлинение малой берцовой кости.

Лечение: В последние годы показана эффективность лечения препаратами рекомбинантного СТГ.

Рис.14 Гипохондроплазия

7— вид спереди 2 — вид сбоку 3—кривая роста

Девочка, 8,6 лет Рост— 106,2см SDS роста = —3,76

Пик СТГ на стимуляции клофелином — 18,0 нг/мл

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Магнитно-резонансная томография головного мозга важнадля выявления опухолей селлярной области, например, кранио фарингиомы (Рис. 15, 16) и морфоструктурных нарушений в гипоталамо-гипофизарной области, таких, как:

гипоплазия (аплазия) гипофиза;

синдром "пустого" турецкого седла;

истончение; синдром разрыва гипоталамо-гипофизарной ножки;

эктопия нейрогипофиза.

Кроме того, у детей с СТГ-дефицитом высока частота встречаемости сопутствующих врожденных аномалий головного мозга (аномалия Арнольда— Киари I-III степени).               

ГОРМОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ДЕФИЦИТА СТГ

В связи с эпизодическим характером секреции гормона рос однократное определение уровня СТГ в крови не имеет диагностического значения. Современная гормональная диагностика недостаточности СТГ включает в себя;

исследование 24-часовой суммарной секреции СТГ в крови;

провокационные пробы;

определение ИФР-1 (IGF-1) и ИФР-11 (IGF-H) в крови;

определение ИФР связывающих белков (IGF-BP 3) в крови;

измерение суточной (ночной) экскреции СТГ с мочой.

РИТМ СЕКРЕЦИИ СТГ В КРОВИ

Диагностическим для СТГ-дефицита уровнем считается пока затель суточной интегрированной секреции СТГ в крови менее 3,2 нг/мл. Помимо суточной секреции, высокую информативность несет определение интегрированного ночного пула СТГ который у детей с СТГ-дефицитом составляет менее 0,7 нг/мл

В связи с тем, что спонтанную секрецию СТГ возможно исследовать только путем забора проб крови каждые 20 минут в течение 12—24 часов, с помощью специальных насосных систем, данный метод не нашел широкого применения в клинической практике.

СТГ-СТИМУЛИРУЮЩИЕ ТЕСТЫ

Провокационные тесты основаны на способности различных фарма кологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ сома тотрофами. Классический дефицит СТГ определяется при невозможнocти получения нормального выброса СТГ на фоне не менее двух стимуляционных проб. Тотальная соматотропная недостаточное диагностируется в случае выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл., частичный дефицит—при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл.

В клинической практике наиболее широко используются пробы с инсулином, клофелином, СТГ-РГ, пиридостигмином, L-DOPA, аргинином (Табл.4).

Рис.15

Краниофарингиома Дефицит СТГ,ТТГ, несахарный диабет

1—вид сбоку 2—МРТ головного мозга 3—кривая роста

Мальчик, 15 лет Рост— 132,3см SDS роста = — 4,38

1—вид спереди 2—МРТ головного мозга 3—кривая роста

Рис.16

Краниофарингиома Дефицит СТГ, ТТГ, несахарный диабет

Девочка, 13 лет До хирургического удаления краниофарингиомы:

Рост— 134,6см SDS роста - — 3,0

Через б месяцев после операции: Рост— 136,5 см SDS роста =3,4

Комбинированные СТГ-стимулирующие тесты разработаны для повышения специфичности и сведения к минимуму ложно-отрицательных результатов. К этим тестам относятся: пиридостигмин (ингибитор холинэстеразы) + СТГ-РГ, аргинин + инсулин, глюкагон + пропранолол и др.

С целью одновременной оценки нескольких гипофизарных функций используются комбинированные тесты с различными гипоталамическими рилизинг-гормонами:

Инсулин + тиролиберин (TRH) + Лю-Либерин (LH-RH);

СТГ-РГ+TRH+LH-RH;

СТГ-РГ + кортиколиберин (CRH) + LH-RH + TRH.

Таблица 4. СТГ-СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРОБЫ

Препарат	Механизм действия	Доза, метод введения	Время забора проб крови (мин.)	Пик выброса СТГ (мин.)	Побочные эффекты
Инсулин	Активация гипоталамических нейронов, стимулирующих секрецию СТГ-РГ	0,1 ЕД/кг, в/в	0,15, 30, 45, 60, 90,120	30-50	Гипогликемия
Клонидин	Нейротрансмиттер, а-адренергический агонист	0,15мг/м2 per os	0,30,60, 90,  120, 150	90-120	Артериальная гипотензия. Сонливость
СТГ-РГ	Гипоталамический рилизинг фактор	1 мкг/кг, в/в	0,15, 30, 45, 60,90. 120	30—60
L-DOPA	Нейротрансмиттер, дофаминергический агонист,стимулирует освобождение СТГ-РГ	125мг (вес <15 кг) 250мг (вес 15-30 кг) per os	0,45, 60,90, 120, 150	45—90	Тошнота, рвота, головная боль
L- Аргинин гидрохлорид	Метаболический стимулятор, аминокислота стимулирует освобожденме СТГ-РГ	0,5 г/кг- 10% р-р,в 0,9% NaCI, в/в, инфузия в течение30 мин	0,15.30, 45, 60,90, 120, 150	30-60	Умеренная гипогликемия, покраснение лица
Глюкагон	0тносительная гипогликемия	100 мкг/м2 максим, доза1 мг, в/м	0, 60,90, 120,150. 180	120—180	Тошнота, рвота, поздняя гипогликемия

ПАТОЛОГИЯ PIT-1 ГЕНА

ПРОБА С TRH, с определением выброса пролактина и ТТГ фоне стимуляции, в совокупности с СТГ-стимулирующими про бами и клиническими данными, является основополагающей в диагностике PIT-1 дефицита у детей. PIT-1 ген, или Гипофизарно-Специфический Транскрипторный Фактор-1 (GHР 1/PUF-1) ген, является новым идентифицированным кандидат ным геном, мутации в котором вызывают комбинированный дефицит гормонов аденогипофиза, а именно дефицит СТГ, пролактина и ТТГ (Tatsumle.a., 1992; Radovicke.a., 1992; Ohtae.a., 1992 Pfafflee.a.,1992; Parks e.a.,1995; E.KiNoshita, 1994 идр.).

PIT-1 является членом POU-семьи транскрипторных факто ров. Он вовлечен в активацию экспрессии генов СТГ, пролактина