Следующим этапом в разработке ингибиторов желудочного кислотообразования явился синтез периферических М-холинолитиков. Это были первые и в течение длительного времени единственные средства, используемые для снижения желудочной секреции, которые, блокируя ацетилхолиновые рецепторы париетальных клеток, снижали объем желудочного сока и концентрацию HCl в нем. Однако антисекреторный эффект неселективных М-холинолитиков непродолжителен и сопровождается рядом побочных реакций. Этот существенный недостаток препаратов группы атропина был преодолен благодаря синтезу селективных М-холинолитиков (гастроцепин, теленцитин). Тем не менее, клинические испытания показали, что по антисекреторному эффекту селективные М-хлинолитики уступают атропину.
Сейчас периферические М-холинолитики занимают довольно скромное место в терапии ЯБ, хотя, по мнению А.А. Шептулина (1998), селективные М1(М3)-холинолитики, как и антациды, следует отнести к препаратам 1 ступени, или к базисной терапии, обеспечивающей ликвидацию болевого и диспептического синдрома.
Безусловно, крупным достижением современной антисекреторной терапии стал синтез нового класса фармакологических препаратов – блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Первый из широко известных в клинике был выпущен в 1977 г.
Благодаря использованию Н2-блокаторов, за 20 лет количество операций по поводу ЯБ уменьшилось в 8 раз (Ю.Б. Белоусов с оавт., 1993). За создание первого Н2-блокатора буримамида, развития концепции об Н2-рецепторах J. Black был удостоен Нобелевской премии.
В настоящее время известно 5 поколений Н2-блокаторов:
I – циметидин, II – ранитидин, III – фамотидин, IV – низатидин и V – роксатидин. Блокаторы IV и V поколений не имеют преимуществ перед II и III поколениями препаратов (С.И. Пименов, 2000; Я.С.Циммерман, 2000).
Сейчас лидирующее положение среди данной группы препаратов занимает фамотидин, обладающий мощным, длительным антисекреторным действием, минимальными побочными эффектами. Так, длительность антисекреторного эффекта циметидина не превышает 5-6 часов, ранидин действует 7-8 часов, фамотидин – 10-12 часов (Я.С. Циммерман, 2000).
При использовании Н2-блокаторов язвы обычно хорошо рубцуются: дуоденальные – примерно у 90% больных, желудочные – у 70-85% через 4 недели лечения, за счет снижения HCl на 85-90%, что создает оптимальные условия для заживления язвенного дефекта. Доказано, чтобы язвы зарубцевались в 100% случаев, рН в желудке должно поддерживаться на уровне выше 3,0 в течение 18 часов в сутки (D.W.Burget et al., 1990).
«Ахиллесовой пятой» Н2-блокаторов является синдром «рикошета». Уже в ближайшие сутки после отмены препаратов уровень желудочной секреции возвращается к исходному или даже превосходит его. Это способствует развитию ранних рецидивов и осложнений заболевания. Так, уже через 1 год после окончания курса лечения рецидивирует до 80% язв. Для предотвращения синдрома «рикошета» рекомендовано проведение пролонгированного лечения ЯБ (long-term treatment). Однако на фоне поддерживающего лечения в виде непрерывного приема Н2-блокаторов язвы все равно рецидивируют у 25-40% больных. Кроме того, такое лечение сопровождается гипергастринемией, является труднодоступным, дорогостоящим. Следует отметить, что эффективность антисекреторных средств, блокирующих различные рецепторы париетальных клеток, строго индивидуальна. Это связано с тем, что у 58,8% больных дуоденальной язвой преобладает гистаминергический тип рецепции, у 18% - холинергический, у 10,4% - гастринергический и у 12,8% - преобладания какого-либо типа рецепции не определяется. Поэтому 24% больных рефрактерны к действию ранитидина. Кроме того, в последнее время на основании данных суточного мониторинга интрагастральной рН доказано, что Н2-блокаторы вообще не способны обеспечивать длительное адекватное подавление кислотности желудка, а к их действию быстро развивается устойчивость (A.N.Barkun et al., 1999).
Значение ингибиторов протонной помпы в лечении ЯБ. Последними из современных антисекреторных средств были синтезированы блокаторы протонового насоса (блокаторы Н+К+-АТФазы париетальной клетки). Протоновая помпа – это ферментный белок, находящийся на апикальной мембране секреторных канальцев обкладочных клеток.
Первый препарат этой группы – омепразол был синтезирован в 1979 г. и официально рекомендован для клинического применения в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме. Помимо омепразола, в клинической практике сейчас используются пантопразол, лансопразол и блокатор протонового насоса последнего поколения – рабепразол.
Будучи производными бензимидазола, блокаторы протонной помпы (БПП) сами не оказывают ингибирующего действия на секрецию HCl (В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, 2001). Накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, они конвертируются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с молекулой цистеина Н+К+-АТФазы, благодаря чему тормозят активность этого фермента. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена секретировать новый белок фермента, на что уходит около 18 часов.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.