Злокачественные клетки – это мастера обмана и маскировки, страница 2

Сдвиг баланса в сторону регуляторных влияний хелперов Th2 служит причиной усиленного высвобождения таких цитокинов как интерлейкины 4 и 10. Это медиаторы гуморальной защитной реакции, направленной на уничтожение внутриклеточных патогенов, а не злокачественных клеток. Торможение секреции цитокинов хелперами Th1 служит причиной недостаточности клеточной иммунной реакции с целью устранения клона злокачественных клеток. При этом не только снижается секреция цитокина хелперов Th1 интерлейкина-2, но и угнетается физиологическая реакция на действие данного цитокина-стимулятора клеток, участвующих в клеточной иммунной реакции. Дело в том, что на их поверхности вследствие эффектов трансформирующего фактора клеточного роста-β падает содержание рецепторов интерлейкина-2.

In vivo способность трансформирующего фактора клеточного роста-β ограничивать скорость деления злокачественных клеток, которая было выявлена in vitro, никак не проявляется.

Клетки многих злокачественных опухолей секретируют интерлейкин-10. Интерлейкин-10 обладает многими из свойств трансформирующего фактора клеточного роста-β, оказывая на Т лимфоциты иммуносупрессивное воздействие. Интерлейкин-10 опосредованно снижает синтез цитокинов хелперами Th1. В результате хелперы Th1 во многом лишаются свойства активировать цитотоксические Т лимфоциты, что обуславливает выход злокачественных клеток из-под иммунного надзора. Усиленная секреция интерлейкина-10 в компартамент внутренней среды, в котором обитают злокачественные клетки, вызывает полную резистентность малигнизированных клеток к лизису цитотоксическими лимфоцитами. В эксперименте было показано, что клетки злокачественных опухолей, инфицированные вирусом с генетическим вектором интерлейкина-10, то есть клетки с искусственно выработанной способностью его усиленной экспрессии, способны к индукции специфичной относительно антигенов данных малигнизированных клеток иммунной реакции. В этой связи можно считать, что эффект интерлейкина-10, обуславливающий выход злокачественных клеток из-под иммунного надзора in vivo, остается не вполне ясным.

Иммуносупрессивный цитокин сосудистый эндотелиальный фактор клеточного роста образуется клетками большинства злокачественных опухолей. Данный цитокин тормозит дифференциацию CD34+ клеток до специализированных антигенпрезентирующих клеток, то есть снижает образование дендритных (древовидных) клеток. 

The cytokine VEGF is produced by most tumors. It inhibits the differentiation of cells into dendritic cells--professional antigen presenters. Since antigen-presenting cells are necessary for the activation of T-helper (Th) lymphocytes and these cells are needed to activate CTLs, a lack of dendritic cells could inhibit the generation of tumor-specific CTLs. The cytokines IL-6 and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) have been shown to have similar effects on dendritic cells as VEGF (Menetrier-Caux et al 1998). The expression of IL-6 has been found in tumors such as renal cell carcinomas.

The effects of TGF-beta, IL-10 and VEGF on tumor infiltrating lymphocytes are summarized in the table below:

Source: Chouaib et al 1997

Cytokines secreted by cancer cells play other roles in immune evasion in addition to suppressing the development of an immune response. The tumor-derived cytokines Fas-ligand and tumor necrosis factor (TNF) are involved in the killing of infiltrating CTLs. See Interference with apoptotic pathways for more information about these processes.

Immunosuppressive cytokines may prove to be the biggest obstacle to cytokine therapy of cancers. The success of cytokine therapy, the treatment of tumors with Th1 stimulating cytokines such as IL-2 and IFN-gamma, has been disappointing. Approximately just 5% of IL-2 or IFN-gamma treated patients achieve long term remission. This may in part be due to antagonistic effects of immunosuppressive cytokines secreted by cancer cells.