Точка повреждения хромосомы. Точка повреждения кластерной области

22q₁₁=BCR

BCR - точка повреждения кластерной области (breakpoint claster region; 5,8 kb) в средней части крупного (130 kb) гена. Здесь встраивается большая часть (200 kb) ABL-гена, транслоцируемого с хромосомы 9 (ABL-ген - гомолог v-abl онкогена мышиного лейкоза Abelson's). Сливная mРНК химерного гена BCR/ABL Ph-хромосомы (der22q) - матрица крупной (210 kD) тирозинкиназы, гомологичной другим цитоплазматическим тирозинкиназам (SRC: SH1). Химерный белок, активируя RAS-сигнальный путь, может способствовать трансформации клеток.

(Schaison et al., 1990; Zeleznik-Le et al., 1995).

t(9;22)

(9q₃₄=ген2: ABL;

22q₁₁=ген1: BCR)

ХМЛ, 92-95%;

ОЛЛ (L1), 10-20%;

ОНЛЛ, 1-2% (плохой прогноз)

12p₁₃=TEL

TEL - ген транскрипционного активатора (новый член ETS-семейства: Ets, leukemia). Осуществляет контроль репликации ДНК, определяет взаимодействия "белок-белок". Гипотеза поддерживает две модели участия сливного (химерного) гена TEL/PDGFRB (PDGFRB - ген b-рецептора фактора роста тромбоцитов; хромосома 5) в лейкогенезе транслокации t(5;12):

— TEL стимулирует тирозинкиназную активность PDGFRB; включается RAS-сигнальный путь и начинается трансформация клеток;

— сверхэкспрессия самого TEL-гена нарушает пролиферацию клеток.

(Zeleznik-Le et al., 1995)

t(5;12)

(5q₂₃=ген2: PDGFRB; 12p₁₃=ген1: TEL)

ХММЛ

19q₁₃=BCL3

BCL - семейство генов, гомологичных группе ced-генов нематодного червя Caenorbabditais elegans, одни из которых (ced-3 и ced-4) стимулируют апоптоз клеток при развитии этого организма, а другие (ced-9) подавляют этот феномен (В.М. Погорелов, Г.И. Козинец, 1995).

По-видимому, химерный продукт гена в случае t(14;19) может придавть маркированным ею лимфоидным клеткам признаки бессмертия (Rabbitts, 1991).

t(14;19)

(14q₃₂=ген 1: ?;

19q_13.1=ген 1: BCL3)

ХЛЛ

18q₂₁=BCL2

BCL2 - ген у человека картирован на длинном плече хромосомы 18: 18q₂₁. Ген гомологичен ced-9. Консервативный в эволюции его белковый продукт (25 kD) относится к мембранным белкам. Встраивание этого гена проксимальнее области локализации локуса тяжелой цепи иммуноглобулинов приводит к неадекватному уровню экспрессии белка, ингибирует апоптоз, т.е. увеличивает жизнеспособность клеток, придавая им пролиферативные преимущества и повышая чувствительность к мутагенным сигналам (В.М. Погорелов, Г.И. Козинец, 1995).

t(14;18)

(14q₃₂=ген 2: ?;

18q₂₁=ген 1: BCL3)

B-клеточная нодулярная лимфома

11q₂₃=MLL

MLL -  (mixed lineage leukemia) нормально экспрессируется в селезенке, печени, сердце, легких, мозге и Т- и В-лимфоидных линиях in vitro. Синонимы: ALL-1, Htrx и HRX. Кодирует 430 kD белок. Действует как транскрипционный фактор. Кажется, что перестройки MLL являются звеном лейкогенеза de novo. У больных с 11q₂₃ (отмечаются у 70% детей больных лейкозом) обычно высокий бластоз и плохой ответ на терапию. (Zeleznik-Le et al., 1995).

t(4;11)

(4q₂₁=ген 2: AF4;

11q₂₃=ген 1: MLL)

t(9;11)

(9q₂₂=ген 2: AF9;

11q₂₃=ген 1: MLL)

t(11;17)

(11q₂₃=ген 1: MLL;

17q₂₁=ген 2: RARA)

t(11;19)

(11q₂₃=ген 1: MLL;

19q_13.3=ген 2: ENL)

ОЛЛ (L1)

ОЛЛ, ОНЛЛ (М5)

ОНЛЛ (М3)

ОЛЛ, ОМЛ (М1 и? М2)

21q₂₂=AML1

AML1 - член нового семейства транскрипционных регуляторных белков, гомологичных ядерному ДНК-связывающему runt-белку D. Melanogaster. Экспрессируется в гемопоэтических клетках и идентифицирован как a-субъединица корового связывающего фактора (CBF).

У человека ген кодирует полипептид из 250 аминокислот, который может ингибировать дифференцировку клеток гранулоцитарного ростка. (Zeleznik-Le et al., 1995).

t(3;21)

(3q₂₆=ген 2: EAP;

21q₂₂=ген 1: AML1)

t(8;21)

(8q₂₂=ген 2: ETO;

21q₂₂=ген 1: AML1)

ХМЛ (развернутая стадия и бластный криз), вторичный ОМЛ (М1)

В 40% всех случаев ОМЛ (М2) (хороший прогноз у взрослых) (высокая частота ремиссий и длительная продолжительность жизни)

15q₂₂=PML

PML - ген промиелоцитарного лейкоза. В норме экспрессируется многими тканями зародыша и взрослого организма. Локализован на длинном плече хромосомы 15: 15q22. По структуре кодируемых геном белков можно предположить их участие в межбелковых взаимодействиях, они димеризуют белки и посттрансляционно фосфорилируются протеинкиназой II (Zeleznik-Le et al., 1995).

При типичной для ОПЛ (М3) транслокации t(15;17) повреждения PML затрагивают три кластерные области: чаще (40-45%) BCR1 и BCR3 и реже (10%) BCR2. Именно эти участки гена сливаются с интроном 2 RARA (RARA - ген рецептора витамина А, т.е. транскрипционного фактора суперсемейства стероидных рецепторов на хромосоме 17; участвует в морфогенезе и дифференцировке тканей), образуя химерный ген PML/RARA (der15) или RARA/PML (der17)

(Zeleznik-Le et al., 1995).

t(15;17)

(15q₂₂=ген 1: PML;

17q₁₂=ген 2:RARA)

(М3) с ремиссиями в 70% случаев.

Очень редко при промиелоцитарном варианте бластного криза ХМЛ,