Фармакокинетика цитостатиков в цереброспинальной жидкости

CANCER  MEDICINE.

HOLLAND J.F. et al.

4 ^TH EDITION. 1997.

ФАРМАКОКИНЕТИКА  ЦИТОСТАТИКОВ  В ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ

Так как объем канала и всех полостей ЦНС довольно мал (~ 140 мл, у людей старше 3 лет), то элиминация лекарств из цереброспинальной жидкости достаточно медленна и имеется разница концентраций лекарства в плазме и цереброспинальной жидкости.

Как и в других полостях, содержащих жидкость, медикамент достаточно равномерно распределяется в спинномозговом  канале и желудочках полушарий. Объем вводимого лекарства, обычно составляет 5 – 18 мл.         

Лекарства могут вводиться в люмбальный отдел спиномозгового и в латеральные желудочки полушарий, с помощью резервуара Ommaya, который может даже имплантироваться под кожу. Введение через резервуар предпочтительнее, так как лекарство более равномерно распределяется, а введение безболезненно.

После введения лекарства в латеральный желудочек полушарий, сначала " основным объемным потоком" (bulk flow) лекарство переносится в большие цистерны полушарий, а далее вниз по спинномозговому каналу и вверх к межоболочечному пространству. При эндолюмбальном введении лекарство также "объемным потоком" распространяется вверх до цистерн и желудочков.

После этого лекарство диффундирует в межклеточное пространство мозга. Элиминация лекарства из внеклеточной жидкости происходит тремя способами:

·  диффундирует в капиллярную систему,

·  удаляется  " объемным потоком" (bulk flow),

·  метаболизируется в ЦНС.

Что касается метотрексата и цитарабина, то наиболее значимый механизм их элиминации – это " объемный поток" (bulk flow), и только незначительное количество метаболизируется в ЦНС. Скорость абсорбции " основного объемного потока" (bulk flow)  из ЦНС ~ 31,2 мл/ч.

Степень насколько лекарства проникают в мозговую ткань неизвестно. Более ранние исследования показывают, что проникновение происходи только на несколько миллиметров. Последние исследования с помощью аутографии на кроликах, показывают, что проникновение идет глубже, однако цитостатическая концентрация создается только в нескольких миллиметрах от поверхности мозговой ткани. При этом концентрация цитостатиков в сером веществе создается выше, чем в белом.

Для увеличения проникновения лекарств в ткань мозга применяется высокодозное пролонгированное внутривенное введение цитостатиков. При этом достигается более равномерное распределение лекарств и создается более длительная цитостатическая концентрация. использование гиперосмотических агентов, таких как маннитол, способствует открытию гематоэнцефалического барьера и проникновению химиопрепаратов в интратекальное и интрацеребральное пространство. Использование маннитола приводит также к увеличению накопления лекарства в коре головного мозга, однако при этом увеличивается нейротоксичность.

МЕТОТРЕКСАТ

Учитывая больший относительный объем (на единицу площади поверхности тела) спиномозгового канала у детей, они нуждаются в больших  количествах цитостатиков для интратекального введения. 

Для лечения опухолей ЦНС метотрексат вводится, обычно, два раза в неделю до нормализации клеточного состава цереброспинальной жидкости.

При эндолюмбальном введении  метотрексат элиминируется из спиномозговой жидкости с периодом полувыведения от 4,5 до 14 часов. При введении в латеральные желудочки период полувыведения составляет около 8 часов.

Более медленно метотрексат исчезает из  люмбальной ампулы, чем из латеральных желудочков, и может обнаруживаться в спинномозговом канале в люмбальной области ещё через 4-6 часов после исчезновения из латеральных желудочков.

С целью как можно дольше продлить сохранение наибольшей концентрации метотрексата в ЦНС он назначается в дозе 1 мг каждые 12 часов 3 дня подряд через резервуар. При этом очень редко наблюдается системное действие препарата. 5-40% отмечается развитие острого арахноидита, поэтому в течение суток после введения необходимо назначать лейковорин. Иногда возникают транзиторные расстройства движения, речи и зрения, которые, обычно, проходят через несколько дней после введения. Однако редко наблюдается развитие некротической лейкоэнцефалопатии.

При использовании внутривенного  введения, например 500 мг/м² в течение 24 часов, достигается концентрация метотрексата в ЦНС примерно в 33 раза ниже чем  в плазме. Поэтому наиболее высокую концентрацию в ЦНС метотрексата можно получить при комбинированном введении – внутривенно и интратекально.

ЦИТАРАБИН

Интратекально назначают 30 –100 мг/м² 1-2 раза в неделю. Более частое введение обычно не используется.

При введении в латеральные желудочки полушарий период полувыведения составляет 3-4 часа, но цитотоксическое действие на лимфобласты сохраняется в течение 24 часов, при том, что в плазме лекарство не определяется.

Основной способ элиминации – через " объемный поток" (bulk flow), причем в отличие от плазмы, В ЦНС цитарабин мало метаболизируется в урацил арабинозид.

При внутривенном введении  цитарабин легче, чем метотрексат проникает в ЦНС. В ЦНС период полувыведения цитарабина составляет 140+ 45 мин, а в плазме 17 + 2 мин. При внутривенном введении 3 г/м² в течение 3 часов, концентрация в спиномозговой жидкости составила 12 % от концентрации в плазме, а при введении в течение 1 часа концентрация составляет только 7%., поэтому наибольшая концентрация в ЦНС достигается при 12-часовом внутривенном введении.

Инкапсулированный в липосомы цитарабин может сохранять терапевтическую концентрацию в ЦНС в течение 2-3 недель после одной инъекции. Системное токсическое действие цитарабина при интратекальном введении меньше, чем у метотрексата.