В зависимости от источника донорских клеток различают аутологичную и аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток. Показаниями к трансплантации являются либо резистентность к стандартной химиотерапии, либо угроза рецидива заболевания даже при достижении полной ремиссии. При аутологичной трансплантации используются ГСК пациента; наряду с клетками костного мозга применяются клетки крови, полученные после инъекций больному цитокинов (главным образом G-CSF), стимулирующих миграцию ГСК из костного мозга в кровь (мобилизованная кровь). При гемобластозах для уничтожения опухолевых клеток до трансплантации проводят миелоаблативную химио- или радиотерапию.
Аллогенная трансплантация производится при заболеваниях, затрагивающих ранние гемопоэтические предшественники (хронический миелогенный лейкоз), миелодиспластические заболевания (апластическая анемия), требующие использования клеток здоровых доноров. Если при аутологичной трансплантации в первую очередь важны высокодозовая химиотерапия и облучение, то при аллогенной трансплантации важен эффект «graft versus tumor», при котором происходит реакция иммунной системы против еще находящихся в организме раковых клеток. Однако, несмотря на значительные успехи аллогенных трансплантаций ГСК, существуют до сей поры неразрешенные проблемы, главной из которых является угроза развития реакции «трансплантат против хозяина», РТПХ (“graft versus host”), обусловленной наличием зрелых иммунокомпетентных клеток (главным образом, Т-клеток) в трансплантате. Для преодоления трансплантационного барьера необходима совместимость донора и реципиента по генам главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC), так как Т-лимфоциты осуществляют свои цитотоксические эффекты в результате связывания с антигенами МНС. Несмотря на профилактическую иммуносупрессивную терапию, после аллогенной трансплантации у 20-30% пациентов развивается острая форма, а у 50% - хроническая форма РТПХ [31].
Предположение о том, что данный метод может найти применение в лечении аутоиммунных заболеваний (АИЗ) возникло из экспериментов на моделях животных, когда трансплантация гемопоэтических клеток от мышей NZB и MRL/lpr (аутоиммунные СКВ-подобные заболевания) нормальным здоровым мышам вызывало развитие АИЗ у реципиентов, и наоборот, трансплантируемые клетки от здоровых мышей больным оказывали корригирующее влияние на развитие заболевания [15; 36]. Кроме того, описаны случаи достижения ремиссии у пациентов, страдающих АИЗ, подвергавшихся трансплантации ГСК по поводу гематологических нарушений [8]. Исследование эффективности трансплантации аутологичных ГСК при тяжелых формах АИЗ проводится с 1990 года. Становится очевидным, что комбинация высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток позволяет достичь улучшения (СКВ, системный склероз) или стабилизации (рассеянный склероз) в течении АИЗ.
Теоретическим обоснованием использования ГСК в заместительной клеточной терапии является малоизученный феномен т.н. «пластичности», т.е. способности дифференцироваться в клетки различных типов [4]. Доказательства данного феномена основаны главным образом на трансплантации меченых гемопоэтических клеток и констатации «расселения» донорской метки в негемопоэтических клетках кожи, легкого, печени, почки, нейронах ЦНС и др. Существует ряд объяснений феномена «пластичности», большинство авторов склоняется к возможности «слияния» донорских гемопоэтических клеток с клетками пораженной ткани [9]. Продемонстрирована возможность восстановления негемопоэтических тканей (мышечной, печеночной и др.) после трансплантации клеток костного мозга. Экспериментально полученные данные уже послужили основой для использования гемопоэтических предшественников в регенеративной медицине: разрабатываются протоколы трансплантации гемопоэтических клеток при заболеваниях сердца [38].
Исследования взаимодействия регуляторных программ, обеспечивающих самоподдержание, дифференцировку, миграцию, апоптоз ГСК открывают новые возможности развития стратегий клеточной и генной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Akala O., Clarke M. (2006) Curr. Opin. Genet. Dev.,16, 496-501.
2. Askari A.T., Unzek S., Popovic Z.B. et al. (2003) Lancet, 362, 697–703.
3. Benbernou N., Muegge K., Durum S.K. (2000) J. Biol. Chem., 275, 7060-7065.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.