В последние годы идентифицировано несколько генетических регуляторных программ, играющих важную роль в процессе самоподдержания ГСК. Внеклеточные регуляторы самоподдержания включают специфическое микроокружение – нишу ГСК, и классические сигнальные пути эмбрионального развития: Wnt, Notch, Sonic hedgehog [32]. Клетки гемопоэтического (макрофаги, лимфоциты, остеокласты) и мезенхимального (стромальные клетки, остеобласты, адипоциты и др.) происхождения, молекулы экстрацеллюлярного матрикса представляют нишу ГСК. Внутриклеточные факторы включают антиапоптотические белки (Bcl-2, Mcl-1), факторы транскрипции (Tel/Etv6, с-myc, HoxB4, HoxA4, HoxC4, Gfi1, STAT5, NF-Ya, Hmgb3, SCL), ингибиторы клеточного цикла (p21, p27), белки семейства Polycomb group - PcG (Bmi-1, Mel18, Rae28), белки, вовлеченные в процесс модификации хромосом (теломераза).
Wnt, Shh и Notch сигнальные пути участвуют в контроле самоподдержания и пролиферации ГСК, активируя транскрипцию гена mус. Активация с-myc приводит к усилению активности теломеразы и экспансии ГСК (возрастанию числа КОЕ-ГЭММ) и репопулирующей активности ГСК [10]. Белки Hox участвуют в транскрипционной активации ряда генов, которые регулируют пролиферацию и самоподдержание ГСК, но ингибируют их дифференцировку через репрессию транскрипции специфических генов [12; 37]. NF-Yа в примитивных гемопоэтических клетках активизирует транскрипцию генов Hox, Notch1, LEF-1 и теломеразы. Оверэкспрессия NF-Yа в ГСК приводит к экспансии примитивных предшественников in vitro и увеличению их репопулирующей способности [42]. Bmi-1 сохраняет пул стволовых клеток, предотвращая преждевременное старение либо через репрессию соответствующих генов, либо через индукцию теломераз. Являясь также важным белком для сохранения лейкемических стволовых клеток и, возможно, других опухолевых клеток, Bmi-1 может быть использован как молекулярная мишень для индукции старения в стволовых клетках опухолей [27].
Сохранение пула ГСК предполагает обеспечение выживания, тогда как дифференцировка, старение и гибель должны быть репрессированы. Существует ряд доказательств, что супрессия апоптоза необходима для выживания ГСК: оверэкспрессия антиапоптотического белка Bcl-2 приводит к увеличению численности ГСК и репопулирующего потенциала [11]; другой антиапоптотический белок семейства Bcl-2 - MCL (myeloid cell leukemia 1) также требуется для выживания ГСК [22].
Коммитирование ГСК – сложный малоизученный процесс, в ходе которого происходит как активация, так и подавление экспрессии генов. Рецептор для GM-CSF экспрессируется на ГСК, но не на CLPs – очевидно, что down-регуляция этого рецептора необходима для лимфоидной дифференцировки [16]. IL-7 является, по-видимому, ведущим фактором-индуктором лимфоидной дифференцировки ГСК [3]. Многие цитокины, запускающие дифференцировку в определенном направлении, необходимы также и для выживания клеток, несущих рецепторы к ним, так как взаимодействие цитокина со своим рецептором запускает, наряду со специфицескими сигнальными путями дифференцировки, и неспецифические антиапоптотические пути: в отсутствие этих цитокинов клетка погибает. Примером таких цитокинов являются эритропоэтин (Epo), тромбопоэтин (Tpo). При их недостатке происходит гибель существенной части прекурсоров соответствующего дифферона. Таким образом, апоптотические процессы, протекающие в популяции ранних предшественников, играют значительную роль в системе гемопоэза и во многом определяют количественный состав зрелых дифференцированных клеток крови.
PU.1 и GATA-1 – факторы транскрипции, необходимые для дифференцировки в направлении миелопоэза и эритропоэза, соответственно. Показано, что не только позитивный, но и негативный сигналы играют роль в процессе коммитирования: повышенная экспрессия PU.1 блокирует дифференцировку эритроидных клеток, а GATA-1 – подавляет миелопоэз. Взаимодействие этих двух белков является, очевидно, решающим фактором в выборе направления дифференцировки ГСК [41].
VI. Трансплантация ГСК в клинической практике
За последние 50 лет трансплантация ГСК стала стандартным методом лечения опухолевых заболеваний крови (острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, болезнь Ходжкина, множественная миелома, неходжкинские лимфомы), миелодиспластических заболеваний (апластическая анемия), иммунодефицитных состояний.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.