Роль клеточных и органных стресс-лимитирующих систем при стрессорном повреждении миокарда

Роль клеточных и органных стресс-лимитирующих систем при стрессорном повреждении миокарда

Помимо стресс-лимитирующей системы, действующей в масштабах целостного организма при воздействии на него мощных раздражающих факторов, в органах, подвергающихся повреждению, существуют свои органные и клеточные стресс-лимитирующие системы.

Однако прежде, чем перейти к подробному рассмотрению этой проблемы, необходимо хотя бы кратко познакомиться с некоторыми веществами, обеспечивающими деятельность локальных стресс-лимитирующих систем. Кстати, механизмы действия этих веществ стали известны патологам и клиницистам относительно недавно. Речь идет об оксиде азота (NO) и так называемых белках теплового шока.

В 1980 г. американский фармаколог R.Furchgott обнаружил, что сосудорасширяющее действие ацетилхолина реализуется, в том числе, и за счет того, что под его влиянием сосудистый эндотелий начинает продуцировать некое низкомолекулярное вещество, обладающее способностью расслаблять гладкомышечные клетки артериол. Это вещество получило название эндотелиального релаксирующего фактора (Endothelium Derived Relaxing Factor — EDRF). Семью годами позже группа английских патологов под руководством профессора S.Moncada доказала, что EDRF есть ни что иное, как оксид азота — NO.

Механизм образования NO и его физиологического действия на гладкомышечные клетки выглядит следующим образом. NO синтезируется из аминокислоты L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы, концентрация и активность которой в клетках эндотелия резко возрастает под влиянием ацетилхолина и других вазодилататоров, соединяющихся с соответствующими рецепторами эндотелиальных клеток. Далее NO участвует в активации фермента гуанилатциклазы, в результате чего в гладкомышечных клетках увеличивается концентрация цГМФ, с помощью которого через открывшиеся ионные каналы Са выходит наружу, а гладкомышечные клетки расслабляются. По-видимому, существует и прямое воздействие NO непосредственно на сократительные белки гладкомышечных клеток.

Белки теплового шока (Heat Shock Proteins — HSP) являются высоко консервативными белками-протекторами, которые обеспечивают сохранность клетки и, в первую очередь, ее генетического материала при различных повреждающих воздействиях. Своим названием они обязаны генетику F.Ritossa, который в 1962 г. обнаружил их у дрозофил, подвергавшихся тепловому шоку. Однако HSP (в зависимости от молекулярной массы) выделяют 4 класса белков теплового шока: HSP 90, HSP 70, HSP 60, HSP 15–30 вырабатываются в клетке не только на тепловое повреждение. Свою защитную функцию они осуществляют при гипоксии и ишемии, лихорадке, повреждении клетки свободными радикалами и при ряде других повреждающих воздействий. HSP способны препятствовать деградации перирибосом, участвуют в восстановлении функции ядрышек, экранировании нуклеазодоступных участков ДНК. Кроме того, они препятствуют денатурации белков клетки и выведению из нее уже денатурированных белков. При серьезном повреждении генетического аппарата клетки HSP индуцируют ее апоптоз, таким образом, предупреждая размножение генетически дефектных клеток. Наиболее активно все эти функции выполняет белок HSP 70.

Механизмы образования и действия NO и HSP тесно связаны между собою и играют очень важную роль при стрессорном повреждении некоторых органов (например, сердца при развитии ишемии и гипоксии миокарда). Возникающие при ишемии миокарда свободные жирные кислоты, кислородные радикалы, повышение уровня внутриклеточного Ca++ приводят как к увеличению образования NO за счет активации NO-синтазы, так и стимулируют синтез HSP. С другой стороны, повышение уровня NO влияет на образование HSP благодаря активации регуляторных генов HSP 70. В настоящее время доказана также роль NO в ограничении выработки катехоламинов как на уровне надпочечников, так и из периферических нервных окончаний. Органная стресс-лимитирующая система сердца включает в себя и антиоксидантные системы (ферменты каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), а также простагландины группы Е и некоторые простациклины.

В результате активации локальной стресс-лимитирующей системы в ишемизированном миокарде осуществляется коронародилатация, создаются условия для предупреждения образования тромбов, блокируется действие катехоламинов на сердечную мышцу, а кардиомиоциты протектируются от воздействия на них веществ, образующихся при перекисном окислении липидов, и свободных радикалов.