Строение и эндокринная функция поджелудочной железы, страница 4

Помимо PDX-1, в процессах развития поджелудочной железы и дифференцировки ее клеток на этой стадии развития играет роль и другой транскриптационный фактор, названный ISL-1 и отвечающий за специфическую экспрессию гена инсулина. Сотрудниками этой же лаборатории показано, что эмбриональная экспрессия гена ISL-1 начинается вскоре после того, как эндокринные клетки покидают клеточный цикл. Кроме того, ISL-1 экспрессируется в мезенхимальных клетках, которые окружают дорсальное, но не вентральное выпячивание кишечной эндодермы. У мутантных мышей, не имеющих гена ISL-1, отсутствуют дорсальная панкреатическая паренхима и дифференцировка эндокринных клеток лишь в дорсальной части поджелудочной железы, тогда как ее вентральная часть остается интактной. Важно и еще одно обстоятельство: клеточная дифференцировка экзокринных, но не эндокринных клеток в дорсальной части поджелудочной железы может быть сохранена у таких животных предварительной инкорпорацией мезенхимы, производной от "дикого" (нормального) типа эмбрионов. Результаты проведенных исследований показывают, что ISL-1 первично выполняет информационную роль для мезенхимы и необходим для развития экзокринной функции дорсальной части поджелудочной железы, а вторично — он необходим для генерации эндодермальных клеток в эндокринные.

Считается, что PDX-1 необходим для нормальной экспрессии нескольких генов: инсулина, амилина, глюкокиназы и ГЛЮТ-2. D.A. Stoffers и соавт. показали важность PDX-1 для развития поджелудочной железы и у человека. Агенез поджелудочной железы сопровождался инактивирующей мутацией гена PDX-1 у человека, который называется инсулино-промоторным фактором-1 (IPF-1). У членов семьи этого больного выявлена высокая частота диабета MODY-4, вызванного мутацией гена IPF-1, которая ведет к нарушению функции Р-клеток.

Для нормальной экспрессии PDX-1 необходим печеночный ядерный фактор-Зb (HNF-Зb). Кроме того, как показали исследования последних лет, для развития эндокринных клеток островка поджелудочной железы необходимы и другие дополнительные гены, в частности транскриптационные факторы Pax, имеющие парные участки ("коробочки"). Рах4 и Рах6 экспрессируются в эпителиальных клетках поджелудочной железы. Так, для нормальной дифференцировки инсулинпродуцирующих В-клеток и соматостатинпродуцирующих клеток требуются гены Рах4, а для дифференцировки глюкагонсодержащих А-клеток и нормального развития островков — гены Рах6.

J.Q. Zhang и соавт. изучали дифференцировку панкреатических AR42J клеток, которые являются производными от химически индуцированной панкреатической опухоли. При обработке этих клеток активином А они останавливаются в росте и экспрессируют мРНК ГЛЮТ-2, АТФ-чувствительные калиевые каналы и панкреатический полипептид, т. е. конвертируют в эндокринные клетки поджелудочной железы. При этом многие такие клетки погибают в результате процесса апоптоза. Однако в присутствии (3-целлюлина или печеночного фактора роста (HDF) активин-А-обработанные клетки AR42J выживают и конвертируются в инсулинпродуцирующие клетки. Оказалось, что дифференцировка клеток AR42J осуществляется при участии Smad-белков, которые вовлечены в механизмы действия ростовых факторов, в частности TGF-p. Авторы показали, что дифференцировка в эндокринные клетки требует активирования Smad-белка и, вероятно, еще каким-то внутриклеточным сигналом (белком), тогда как активирования Smad достаточно, чтобы вызвать апоптоз и морфологические изменения в клетках AR42J. Как показали S. Bonner-Weir и соавт., дифференцировка b-клеток и их выживание зависят от интактности субстрата инсулинового рецептора-2 (СИР-2). Линия Ко-мышей, не имеющих СИР-2 , характеризуется наличием выраженной инсулиновой резистентности и значительно сниженным количеством как b-клеточной, так и не-b-клеточной массы в островках поджелудочной железы, что приводит к быстрому прогрессированию диабета. Проведенные исследования показали, что у таких животных отсутствует дефект секреции инсулина и репликации клеток, но имеется сниженная выживаемость b-клеток при их дифференцировке. Кроме того, в регуляции количества b-клеток участвует так называемый "рецептор, относящийся к инсулиновому рецептору" (insulin receptor related receptor — IRR).Oн экспрессируется в островках поджелудочной железы и участвует в трансдукции сигнала к СИР-2 и в регуляции общего количества b-клеток в островке.