А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Механизмы развития болезней и синдромов. «Элби-СПб», Санкт-Перербург, 2002.
Патология эритрона
При патологии эритрон как популяция клеток может претерпевать либо численное увеличение, либо сокращение. Рассмотрим вначале те синдромы и заболевания, которые характеризуются абсолютным численным возрастанием эритрона.
Эритроцитозы: виды, этиология и патогенез, значение
Увеличение абсолютного размера эритрона носит название эритроцитоза, или полицитемии.
Эритроцитоз (полицитемия) — состояние с повышенным количеством гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови. Гематокрит при этом также повышен.
По происхождению эритроцитозы могут быть:
· абсолютными (истинными), вследствие усиленного эритропоэза;
· относительными (ложными), вследствие сгущений крови.
Абсолютный эритроцитоз — всегда результат усиленной пролиферации клеток эритрона.
Эта пролиферация может быть «автономной», первичной, как результат внутреннего дефекта, позволяющего пролиферирующим клеткам ускользать от нормальных регулирующих воздействий или избегать апоптоза.
В этом случае она не связана с повышением концентрации эритропоэтина, а может отражать ЕРО-независимые механизмы (например, связанные с экспрессией протонкогенов эритроидных клеток — при эритролейкозе, разновидности острого миелобластного лейкоза М6) или представлять результат клонально повышенной пролиферации без нарушения клеточной дифференцировки (как при болезни Вакеза — миелопролиферативном, относительно доброкачественном заболевании — см. ниже гл. 3).
Усиление пролиферации эритроидных клеток при абсолютном эритроцитозе может быть и вторичным — вследствие воздействия внешних стимулов и увеличения продукции эритропоэтина.
Наиболее частой причиной абсолютных вторичных эритроцитозов является гипоксия, обусловливающая выработку эритропоэтина, стимулирующего эритропоэз в костном мозге. Таким образом, вторичные абсолютные эритроцитозы протекают с повышением концентрации ЕРО.
Среди абсолютных вторичных эритроцитозов можно выделить физиологические (у жителей высокогорья, у альпинистов в ходе акклиматизации на больших высотах и после нее и в других аналогичных ситуациях адаптации к хронической гипоксии). Описан своеобразный вторичный эритроцитов спортсменов, употребляющих эритропоэтиновый допинг (препарат аранесп). Прочие вторичные абсолютные эритроцитозы (как и все первичные абсолютные эритроцитозы) являются патологическими.
Различают три группы патологических вторичных абсолютных эритроцитозов:
Во-первых, это состояния, развивающиеся как следствие гипоксии при хронических заболеваниях аппарата транспорта кислорода, то есть легких и сердечно-сосудистой системы, а также эритроцитов. Выделяют подобные эритроцитозы при следующих основных первичных нарушениях:
· при ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких);
· при синдроме ночного апноэ;
· при пороках сердца с право-левым шунтом;
· при наследственных аномалиях гемоглобина и эритроцитов, не вызывающих укорочения срока жизни эритроцитов, но снижающих возможности отдельных красных клеток, как переносчиков кислорода. В этом случае малокровия не развивается, но хроническая гемическая гипоксии провоцирует усиление инкреции ЕРО и как следствие увеличивает эритрон.
Первые три группы заболеваний обсуждаются в следующем выпуске данного тома, посвященном патофизиологическим основам кардиологии и пульмонологии. Что касается четвертой группы, то при этом абсолютные вторичные эритроцитозы являются наследственными и подлежат подробному рассмотрению в данной главе.
Наследственные вторичные эритроцитозы развиваются на базе таких первичных наследственных аномалий как:
· аутосомно-доминантные гемоглобинозы (дефекты глобина со снижением уровня 2,3-ДФГ в эритроците, повышенным сродством Нb к кислороду и затруднённым процессом отдачи кислорода в тканях);
· аутосомно-рецессивная первично повышенная продукция эритропоэтина.
При генетически детерминированных дефектах глобина аномальные Hb с повышенным сродством к кислороду наследуются аутосомно-доминантно и не провоцируют усиленный гемолиз. Поэтому они вызывают у своих носителей умеренный вторичный абсолютный эритроцитов. Средняя концентрация Hb крови при таких гемоглобинозах составляет около 200 г/л. Число лейкоцитов и тромбоцитов, в отличие от Эр, не повышено, спленомегалия отсутствует.
Для эритроцитов больных типично снижение уровня эритроцитарного 2,3-ДФГ (из-за дефицита дифосфоглицератмутазы). Даже у гетерозигот уровень БФГ в эритроците снижается на 70%. Это приводит к повышению сродства Hb к кислороду.
К концу XX века у больных эритроцитозом было обнаружено более 30 электрофоретически различных аномальных Hb с повышенным сродством к кислороду. Примерами могут служить гемоглобин Чезапик и гемоглобин Сан Диего. Подобные гемоглобины относятся к стабильным, срок жизни Эр они не укорачивают. Вследствие генных мутаций в аномальных молекулах Hb у подобных пациентов происходят замены одного из аминокислотных остатков, главным образом в β-цепях (см. ниже «Гемоглобинозы и гемоглобинопатии»).
В развитие сведений, представленных выше, в разделе «Эритроциты..,», отметим, что нормальный гемоглобин может иметь, по крайней мере, две различные четвертичные конформации, между которыми существует равновесие.
Когда Hb полностью деоксигенирован, его конформацию называют «дезоксиформа» или «Т-форма» (от английского «напряженная» — «tense»). В присутствии 2,3-ДФГ, Т-четвертичная структура дополнительно стабилизирована. Будучи в Т-конформации, Hb проявляет относительно низкое сродство к кислороду и высокий аффинитет к катионам Н+, самому 2,3-ДФГ и углекислоте.
Когда все четыре атома железа связаны с кислородом, Hb имеет конформацию «окси» или «R» (от английского «расслабленная» — «relaxed»). В этой конформации отсутствуют те связи, которые делают Т-форму более стабильной. Гемоглобин в «R» — конформации проявляет более высокое сродство к кислороду и относительно низкий аффинитет — к катионам Н+,.к самому 2,3-ДФГ и к углекислоте.
В ходе оксигенации происходит последовательное повышение сродства субьединиц к кислороду, при этом в цитоплазму эритроцита выделяются протоны, 2,3-ДФГ и углекислота, принимавшие участие в образовании солевых связей в Т-конформации. Таким образом, функциональные свойства Hb, в значительной степени, зависят от относительной стабильности Т- и R-конформаций и возможности перехода одной конформации в другую.
Если аминокислотная замена уменьшает стабильность Т-конформации или увеличивает стабильность R-конформации (или вызывает как то, так и другое — одновременно), то переход Т-структуры в R-структуру осуществляется легче, чем у нормального гемоглобина А. Как результат, большее количество молекул Hb окажется, одномоментно в R— конформации при меньших парциальных давлениях кислорода, следовательно, у такого мутантного Hb сродство к кислороду будет увеличено.
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.
