Бензолсульфаниламиды и их производные. Требования к качеству, методы анализа. Неароматические противодиабетические лекарственные средства – бигуаниды

Фталазол после сплавления с резорцином и каплей серной кислоты приобретает оранжево-красное окрашивание. После охлаждения и добавления 2 мл раствора гидроксида натрия 1 каплю смеси прибавляют к 200 мл воды. Появляется желтая окраска с интенсивной зеленой флуоресценцией. (химизм см выше).

5.  Азогруппу в молекуле салазодиметоксина подтверждают реакцией гидрирования с цинковой пылью и конц. HCl. Окраска постепенно обесцвчивается.

Испытания на чистоту

Определяют отсутствие или предельное содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, тяжелых металлов. Контролируют кислотность (или щелочность), цветность растворов.

Некоторые сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Так, по ГФ, во фталазоле устанавливают содержание примеси фталевой кислоты и норсульфазола титриметрическими методами (фталевую кислоту нейтрализуют 0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении; примесь норсульфазола определяют нитритометрическим методом).

Количественное определение

1.  Нитритометрия.

Метод рекомендован ГФ для количественного определения сульфаниламидов, являющихся производными первичных ароматических аминов:

Титрант – 0,1 М раствор NaNO₂.

Титруют в присутствии бромида калия при 18-20^оС или при 0-10^оС.

Бромид калия катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония.

Точку эквивалентности определяют с помощью внутреннего индикатора (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешнего индикатора (йодкрахмальная бумага) или потенциометрически.

2.  Метод кислотно-основного титрования в неводных средах для сульфаниламидов с константой диссоциации 10 ^–9.

Метод неводного титрования в среде диметилформамида (ДМФА)  рекомендуют для определения фталазола, салазодиметоксина, имеющих слабо выраженные кислотные свойства. Титрантом служит  0,1 М раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола (индикатор тимоловый синий):

3.  Метод нейтрализации (ацидиметрия)

Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в спирто-ацетоновой среде (индикатор – метиловый оранжевый):

4.  Броматометрия

Титруют раствором бромата калия в кислой среде в присутствие бромида калия. Конец титрования устанавливают либо по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оранжевого, либо иодометрически:

             KBrO₃  +  5 KBr  +  6 HCl         3 Br₂  +  6 KCl  +  3 H₂O

                             Br₂  +  2 KI                   I₂   +  2 KBr

                       I₂   +  2 Na₂S₂O₃                  2 NaI  +  Na₂S₄O₆

5.  Йодхлорметрия

Титрованный раствор – 0,1 М раствор йодмонохлорида, избыток которого устанавливают иодометрически:

                     ICl  (изб.)  +  KI                   I₂  +  KCl

                     I₂   +  2 Na₂S₂O₃                   2 NaI  +  Na₂S₄O₆

6.  Аргентометрия

Метод используется  для количественного определения сульфаниламидных средств, образующих серебряные соли (индикатор – хромат калия):

                 2 AgNO₃ (изб.кап.) + K₂CrO₄              Ag₂CrO₄ + 2 KNO₃

Для снижения концентрации водородных ионов, способствующих растворению осадка, реакцию проводят в присутствии буры.

             2 HNO₃  +  Na₂B₄O₇  +  5 H₂O      4 H₃BO₃  +  2 NaNO₃

Изменение окраски индикатора – от желтой до бурой.

7.  Физико-химические методы

7.1.  УФ-спектроскопия

Растворителем служат 0,1 М растворы гидроксида натрия и хлороводородной кислоты. Спектры снимают в области  210-360 нм.

УФ-спектр 0,001% раствора сульфацила-натрия имеет максимум поглощения при 256 нм и минимум – при 227 нм.

Для сульфалена, сульфадиметоксина в ФС рекомендован способ измерения УФ-спектров поглощения щелочных растворов препаратов по сравнению с кислыми растворами. Такой дифференциальный УФ-спектр у сульфалена имеет один максимум поглощения при 325 нм, а у сульфадиметоксина – один минимум поглощения при 260 нм и два максимума при 253 и 268 нм. Одновременно снимают дифференциальные УФ-спектры кислого раствора относительно щелочного. Они имеют по одному максимуму поглощения: при 289 нм – у сульфалена и при 288 нм– у сульфадиметоксина.

Салазопиридазин идентифицируют по наличию максимума поглощения в области 457±3 нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия), и с помощью ИК-спектроскопии (1590 см ^-1), используя в качестве растворителя диметилсульфоксид.

7.2.  Спектрскопия ПМР.

7.3.  Потенциометрия (для сульфаниламидов, имеющих в молекуле первичную ароматическую аминогруппу). Титрант – 0,1 М раствор сульфата церия (IV), в присутствии H₂SO₄ (рН 1,5).

7.4.  Полярография (для сульфаниламидов, являющихся азосоединениями