Патофизиология опухолевого роста (механизмы канцерогенеза)

6

канцероген

Патофизиология опухолевого роста (механизмы канцерогенеза)

1

* Определение понятия

Что же такое «опухоль»? В настоящее время, к сожалению, можно дать определение опухолевому росту лишь по его основным прояв-лениям, не касаясь ни причин, ни механизмов развития этого страда-ния. Опухоль – это патологический процесс, характеризующийся безудержным размно-жением клеточных элементов без явления их созревания. Это определение означает, что клетки опухолей имеют не останав-ливающийся рост, и в процессе этого роста они не созревают, сохра-няя характер эмбриональных элементов. Следует сделать одну ого-ворку: приведенное определение понятия «опухоль», равно как и все дальнейшие характеристики опухолевого роста касаются только зло-качественных опухолей. Термин «доброкачественные опухоли» нес-колько условен, поскольку эти опухоли по существу представляют со-бой очаговую гиперплазию ткани. Поэтому при дальнейшем изложе-нии материала под «опухолями» будут подразумеваться лишь зло-качественные новообразования.

2

Формула опухоли

• Как известно,
• E = mc2, а

ОПУХОЛЬ = (+) рост (-) дифференцировка

3

Распространённость опухолей

4

География злокачественных опухолей (1). Распространенность различных видов рака (по данным ВОЗ. 1997)

рак желудка рак желудка

рак нижнего отдела глотки рак простаты рак лёгких

рак ободочной кишки, молочной железы, лёгких рак молочной железы рак пищевода рак желудка рак желудка рак шейки матки рак мочевого пузыря рак полости рта рак желудка рак шейки матки рак печени рак кожи рак желудка

5

География злокачественных опухолей (2). Распространенность рака грудной железы на 100000 населения (по данным ВОЗ. 1997. Цит. по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

86.3

34.7

61.4

14.4

21.2

20.7

74.1

71.7

жёлтый цвет – низкая распространённость лиловый цвет – средняя распространённость красный цвет – высокая распространённость

6

География злокачественных опухолей (3). Распространенность рака простаты на 100 000 населения (по данным ВОЗ. 1997. Цит. по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

5.2

3.2

6.6

35.8

28.4

4.1

4.1

жёлтый цвет – низкая распространённость красный цвет – высокая распространённость

7

География злокачественных опухолей (4) Заболеваемость раком желудка и смертность от него в европейских странах в 1990 году (по данным ВОЗ. Lyon, 1996. Цит. по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

МУЖЧИНЫ

ЖЕНЩИНЫ

Португалия

Австрия

Италия

Германия

Финляндия

Испания

Европа в среднем

Ирландия

Англия

Голландия

Бельгия заболеваемость

Люксембург

Греция смертность

Швеция

Франция

Дания

8

Возраст человека и онкология (1) (распределение больных раком по возрасту)

%

60 50 40 30 20 10 0

48.5

30.0

13.2

7.0

0.3

1.0

до 20 21-30 31-40 41-50 51-60 > 60

г о д ы ж и з н и

9

Возраст человека и онкология (2) (по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

заболеваемость на 100 000 населения (Германия)

700 600 500 400 300 200 100 0

рак лёгкого

рак простаты

рак грудной железы

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 лет

10

Частота заболеваемости раком различных органов тела (по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

кожа рот, глотка

1%

2%

опухоли рот, глотка кожа

1%

5%

лёгкие

10%

лёгкие

22%

грудная железа

28%

пищевод, желудок, pancreas

10%

пищевод, желудок. pancreas

8%

кишечник

опухоли кишечник

15%

15%

половая сфера

18%

простата

20%

мочевая система

4%

мочевая система

8%

лейкозы

7%

лейкозы

9%

прочее

7%

прочее

10%

11

Особенности опухолевого роста

12

* Биологические особенности опухолевого роста

ОСОБЕННОСТИ

морфологический атипизм

иммунологический атипизм

способность к метастазированию и рецидивированию

инфильтрирующий рост

метаболический атипизм

способность вызывать кахексию

отсутствие «эффекта Пастера»

появление в опухолях «чужих» антигенов клеточный

отрица- тельное воздей- ствие на организм в целом

«контактное» метастазирование тканевой

локальный ацидоз

подавление иммунной защиты

лимфогенное метастазирование

отрица- тельный азотистый баланс

гематогенное метастазирование

«ловушка» для глюкозы, витаминов и др.

усиление липолиза

нарушение ба- ланса К+и Са++

13

Морфологический атипизм бластомных клеток (растровая электронная микроскопия - по Ю.А.Ровенскому)

• А – нормальный фибробласт
• Б – трансформированный фибробласт

14

* Различные типы опухолевого роста (по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

(по: W.Dörr)

Экзофитный рост

полип папиллома

(полип желудка)

(старческая папиллома кожи)

Эндофитный рост

солидная форма узелковая форма диффузная форма

(опухоль глотки)

(одонтома)

(фиброаденома грудной железы)

Изъязвление

рак – язва

(рак-язва толстого кишечника)

15

* Варианты локальных исходов опухолевого роста (по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

паренхиматозный орган сдавление

полипозный рост

циркулярный рост

изъязвление, эрозия сосуда фистула

компрессия (инвазия)

опухолевый тромбоз деструкция

16

Механизмы инвазии опухолей в окружающие ткани (по: W.Böcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)

Опухолевые клетки контак-тируют своими рецепторами с рецепторами мембран. При этом происходит активация коллагеназы (реакция идет с участием плазмина), что при-водит к растворению базаль-ной мембраны, и опухолевые клетки проходят сквозь нее. Фибронектиновые рецепторы опухоли контактируют с фиб-ронектином коллагена и таким образом опухолевая клетка как бы захватывается соедини-тельной тканью.

базальная мембрана

опухолевые клетки

коллаген

интерстиций обозначения:

рецептор опухолевой клетки мембранный рецептор

рецептор для фибронектина

фибронектин

17

* Виды метастазирования (на примере опухоли тонкого кишечника)

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ – это способность клеток злокачест-венных опухолей к отрыву от опухоли, переносу их в другие органы с последующим развити-ем на месте их имплантации аналогичного новообразования.

пищевод лёгкие

Существуют три пути метаста-зирования:

желудок печень

воротная вена

1. Тканевой – непосредственно от одной ткани к другой или – по межтканевым пространствам.

тонкий кишечник

2. Лимфогенный – по лимфати-ческим сосудам.

опухоль

толстый кишечник

3. Гематогенный – по кровенос-ным сосудам.

регионарные лимфоузлы

18

* Фазы гематогенного метастазирования (по: S.Blümcke)

1

2

1. Инвазионная фаза.
2. Фаза эмболизации.
3. Имплантационная фаза.
4. Фаза локальной ин-фильтрации и де-струкции сосудис-той стенки.

3

4

19

Метастазы рака грудной железы в печень (указаны стрелками) (по: W.Doerr)

20

Метастазы рака щитовидной железы в желудок (указаны стрелками) (по: W.Doerr)

21

Метастазы остеосаркомы (указаны стрелками) в лёгкое (по: W.Doerr)

22

Патогенез раковой кахексии

«ловушка» для предшественников пиримидиновых нуклеотидов

резкая активация глюконеогенеза и извращение био- энергетических процессов

«ловушка» для амино- кислот

ОПУХОЛЬ

снижение аппетита

«ловушка» для витаминов

«ловушка» для глюкозы

раковая кахексия

боль

23

Механизмы канцерогенеза

24

Схема реализации клеткой митогенного сигнала (по: А.В.Лихтенштейн, В.С.Шапот)

1

КЛЕТКА

2

4

МИТОЗ

5

3

ЯДРО (факторы транскрипции, перепрограммирование генома, синтез РНК)

1 – фактор роста; 2 – активация рецептора; 3 – каскад фосфорилирования; 4 – синтез белков; 5 – синтез и репликация ДНК

25

Схема строения тирозинокиназного рецептора – одного из рецепторов, способных участвовать в реализации митогенного сигнала при контакте с ним ростовых факторов

ДОМЕНЫ

N

связывание лиганда внеклеточный

трансмембранный

подмембранный

АТФ

тирозинокиназа

связывание субстрата

C

26

Схема регуляции митотического цикла клетки (по: А.В.Лихтенштейн и В.С.Шапот)

Фаза S синтез ДНК

контроль готовности к репликации ДНК

Фаза G2 постсинтетическая

Фаза G1 предсинтетическая

ЯДРО

МИТОЗ

точка рестрикции R

контроль завершения репликации ДНК

27

Роль циклинов в регуляции клеточного цикла (по: А.В.Лихтенштейн и В.С.Шапот)

пункт контроля готовности к репликации ДНК

Фаза S синтез ДНК

неактивная протеинкиназа

Фаза G2 постсинтетическая активный комплекс: циклин - протеинкиназа

Фаза G1 предсинтетическая

ЯДРО

активная протеинкиназа

G2/M циклин

ФАЗА М МИТОЗ

точка рестрикции R

пункт контроля завершения репликации ДНК

28

* Роль вирусных онкобелков, факторов роста и опухолевых белков – супрессоров в регуляции митотического цикла клетки

вирусные онкобелки

опухолевые супрессоры факторы роста протоонкогены

активация циклин – зависимых протеин- киназ; активный ком- плекс: циклин – про – теинкиназа

дезактивация циклин – зависимых протеинки- наз; комплекс: циклин – протеинкиназа не обра- зуется онкогены

синтез и репликация ДНК

блокада митотического цикла клетки

пролиферация клеток красный цвет – активация жёлтый цвет – блокада

29

* Апоптоз – защитная реакция на возможное злокачественное перерождение клетки

повреждающие воздействия на клетку; клеточный стресс.

нерегулируемая стимуляция раз- множения клетки ростовыми и кан- церогенными фак- торами

активация рецепторов «киллерных молекул» (ФНО и др.)

опухолевый супрессор (белок р53)

антиапоптозные факторы (белки Bcl1.2, Bcl1-x)

активация «казнящих каспаз»

митохондрии

выход из митохон- дрий цитохромов и протеаз красный цвет – активация

АПОПТОЗ

жёлтый цвет – торможение

30

«Тканевая» теория канцерогенеза (по А.Е.Черезову)

воздействие канцерогенов на клетки и ткани повреждение и гибель клеток усиленная компенсаторная хроническая пролиферация обратимое нарушение дифференцировки клеток

эмбрионализация ткани; исчезновение рецепторного аппарата и адгезии молекул на мембране клеток

нарушение контроля клеточного цикла; уменьшение образования клетками кейлонов; увеличение продукции ростовых факторов

потеря митотического контроля над стволовыми и коммитирован- ными