Другой разновидностью инвазивного способа является интраназальное введение агента. Полагают, что при интраназальном введении вещества могут прямо поглощаться мозгом прежде вхождения в общую систему циркуляции. Физиологические исследования показывают прямую связь между субарахноидальным пространством обонятельных луковиц и подслизистым пространством носа [16]. Однако интраназальное введение пока не нашло широкого применения.
К фармакологическим способам переноса лекарственных веществ через ГЭБ относятся: а) включение лекарственных веществ в липосомы; б) приготовление липидорастворимых пролекарств. Апробация способа инкапсуляции пептидов в липосомы не привела к желаемым результатам. Липосомы интенсивно включались в клетки, выстилающие ретикуло-эндотелиальную систему печени и селезенки, но не обладали способностью проходить через ГЭБ [51]. Более продуктивным оказался другой подход—преобразование в молекуле пептида водорастворимых функциональных групп до липидорастворимых производных [34]. Одной из форм этого латенирования пептидов является образование циклических производных или дикетопиперазиновых колец. Соединение терминальных карбоксильных групп и аминогрупп приводит к образованию дикетопиперазинов и утрате при этом нескольких водородных связей в исходной молекуле пептида, что приводит к образованию липидорастворимых производных. Дикетопиперазины окситоцина (циклизация С-терминального дипептида лейцин-глицин) или тиролиберина (циклизация С-терминального дипептида гистидин-пролин) обладают способностью проходить через ГЭБ [52]. Для предотвращения образования водородных связей между пептидом и водой вводят заместители. Например, цикдоспорин А—циклический липидорастворимый ендекапептид, у которого практически все водородные связи функциональных групп удалены посредством различных механизмов (первичную последовательность пептида составляют алифатические аминокислоты, амидные азоты в нем метилированы, водородные связи функциональных групп закрыты от соприкосновения с водой за счет внутримолекулярных мостиков). Однако хотя цикло-спорин А за счет высокой растворимости в липидах быстро поглощается печенью, его переход через ГЭБ оказался парадоксально низким и увеличивался только в присутствии сывороточных белков [18]. Таким образом, приведенные данные вызывают некоторые сомнения в отношении эффектов, ожидаемых от синтеза липидорастворимых пептидов.
Физиологические способы переноса питательных веществ и лекарств через ГЭБ включают формирование провеществ со специфическими носителями (транспорт питательных веществ, опосредованный носителями) или рецепторами (транспорт пептидов, опосредованный рецепторами) [39]. В результате такие агенты, как L-ДОФА, а-метил-ДОФА, а-метилпаратирозин, в виде пролекарств проникают через ГЭБ за счет их высокого сродства к носителям, в качестве которых выступают нейтральные аминокислоты [31]. Поэтому фармакодинамику этих агентов можно изменять с помощью пищевых веществ. Как правило, амины проходят через ГЭБ после их конверсии до а-аминокислот или при помещении активной части, например алкилированных групп, на ядра ароматических аминокислот, в результате чего формируются пролекарства, которые приобретают способность преодолевать ГЭБ.
В настоящее время известны работы, в которых белки, проходящие через ГЭБ, ковалентно сшивают с нетранспортируемыми нейропептидами [28, 40, 42, 48], белками [50], антибиотиками [З], и эти комплексы подвергаются рецептор-опосредованному переносу через ГЭБ. К белкам, которые проходят через ГЭБ, относятся инсулин, трансферрин, инсулиноподобные факторы роста [43], моноклональные антитела к трансферриновому рецептору [47], гистоны [3, 45], протамин [48]. К известным в настоящее время не транспортируемым через ГЭБ пептидам, белкам и антибиотикам, которые ковалентно сшивают с белками, проходящими через ГЭБ, относятся б-эндорфин [42], энкефалины [34], дерморфины [55], BDNF (нейротрофический фактор роста из мозга) [50], канамицин [З]. Следует отметить, что через ГЭБ не проникают многое антибиотики, например пенициллин, стрептомицин, гентамицин и др. [4, б], и некоторые другие лекарственные средства, в том числе интерферон, интерлейкин, галоперидол, метотрексат и др. [4, б, 42, 54]. Так, показано, что проницаемость метотрексата через тканевые барьеры значительно увеличивается при ковалентном связывании с катионным полимером поли-L-лизином [54]. Поли-L-лизин обладает способностью проходить через ГЭБ, однако его использование в качестве транспортного средства ограничено, поскольку он сам по себе нарушает структуру мембран [59].
Создание транспортных систем на основе синтеза пропептидов является способом целенаправленной доставки нетранспортируемых пептидов через ГЭБ. Например, пептид А, который в норме не переходит через ГЭБ, ковалентно сшивают с пептидом В, который подвергается рецепторопосредованному транспорту через ГЭБ. Синтезированный комплекс (пропептид) транспортируется через
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.