Структура, проницаемость гематоэнцефалического барьера и перспективы доставки через него лекарственных средств

Страницы работы

Фрагмент текста работы

Другой разновидностью инвазивного способа является интраназальное введение агента. Полагают, что при интраназальном введении вещества могут прямо поглощаться мозгом прежде вхождения в общую систему циркуляции. Физиологические исследования показывают прямую связь между субарахноидальным пространством обонятельных луковиц и подслизистым пространством носа [16]. Однако интраназальное введение пока не нашло широкого применения.

К фармакологическим способам переноса лекарственных веществ через ГЭБ относятся: а) включение лекарственных веществ в липосомы; б) приготовление липидорастворимых пролекарств. Апробация способа инкапсуляции пептидов в липосомы не привела к желаемым результатам. Липосомы интенсивно включались в клетки, выстилающие ретикуло-эндотелиальную систему печени и селезенки, но не обладали способностью проходить через ГЭБ [51]. Более продуктивным оказался другой подход—преобразование в молекуле пептида водорастворимых функциональных групп до липидорастворимых производных [34]. Одной из форм этого латенирования пептидов является образование циклических производных или дикетопиперазиновых колец. Соединение терминальных карбоксильных групп и аминогрупп приводит к образованию дикетопиперазинов и утрате при этом нескольких водородных связей в исходной молекуле пептида, что приводит к образованию липидорастворимых производных. Дикетопиперазины окситоцина (циклизация С-терминального дипептида лейцин-глицин) или тиролиберина (циклизация С-терминального дипептида гистидин-пролин) обладают способностью проходить через ГЭБ [52]. Для предотвращения образования водородных связей между пептидом и водой вводят заместители. Например, цикдоспорин А—циклический липидорастворимый ендекапептид, у которого практически все водородные связи функциональных групп удалены посредством различных механизмов (первичную последовательность пептида составляют алифатические аминокислоты, амидные азоты в нем метилированы, водородные связи функциональных групп закрыты от соприкосновения с водой за счет внутримолекулярных мостиков). Однако хотя цикло-спорин А за счет высокой растворимости в липидах быстро поглощается печенью, его переход через ГЭБ оказался парадоксально низким и увеличивался только в присутствии сывороточных белков [18]. Таким образом, приведенные данные вызывают некоторые сомнения в отношении эффектов, ожидаемых от синтеза липидорастворимых пептидов.

Физиологические способы переноса питательных веществ и лекарств через ГЭБ включают формирование провеществ со специфическими носителями (транспорт питательных веществ, опосредованный носителями) или рецепторами (транспорт пептидов, опосредованный рецепторами) [39]. В результате такие агенты, как L-ДОФА, а-метил-ДОФА, а-метилпаратирозин, в виде пролекарств проникают через ГЭБ за счет их высокого сродства к носителям, в качестве которых выступают нейтральные аминокислоты [31]. Поэтому фармакодинамику этих агентов можно изменять с помощью пищевых веществ. Как правило, амины проходят через ГЭБ после их конверсии до а-аминокислот или при помещении активной части, например алкилированных групп, на ядра ароматических аминокислот, в результате чего формируются пролекарства, которые приобретают способность преодолевать ГЭБ.

В настоящее время известны работы, в которых белки, проходящие через ГЭБ, ковалентно сшивают с нетранспортируемыми нейропептидами [28, 40, 42, 48], белками [50], антибиотиками [З], и эти комплексы подвергаются рецептор-опосредованному переносу через ГЭБ. К белкам, которые проходят через ГЭБ, относятся инсулин, трансферрин, инсулиноподобные факторы роста [43], моноклональные антитела к трансферриновому рецептору [47], гистоны [3, 45], протамин [48]. К известным в настоящее время не транспортируемым через ГЭБ пептидам, белкам и антибиотикам, которые ковалентно сшивают с белками, проходящими через ГЭБ, относятся б-эндорфин [42], энкефалины [34], дерморфины [55], BDNF (нейротрофический фактор роста из мозга) [50], канамицин [З]. Следует отметить, что через ГЭБ не проникают многое антибиотики, например пенициллин, стрептомицин, гентамицин и др. [4, б], и некоторые другие лекарственные средства, в том числе интерферон, интерлейкин, галоперидол, метотрексат и др. [4, б, 42, 54]. Так, показано, что проницаемость метотрексата через тканевые барьеры значительно увеличивается при ковалентном связывании с катионным полимером поли-L-лизином [54]. Поли-L-лизин обладает способностью проходить через ГЭБ, однако его использование в качестве транспортного средства ограничено, поскольку он сам по себе нарушает структуру мембран [59].

Создание транспортных систем на основе синтеза пропептидов является способом целенаправленной доставки нетранспортируемых пептидов через ГЭБ. Например, пептид А, который в норме не переходит через ГЭБ, ковалентно сшивают с пептидом В, который подвергается рецепторопосредованному транспорту через ГЭБ. Синтезированный комплекс (пропептид) транспортируется через

Похожие материалы

Информация о работе

Предмет:
Психиатрия
Тип:
Статьи
Размер файла:
36 Kb
Скачали:
0