История исследования системы элиминации клеток

История исследования системы элиминации клеток

1882 И.И. Мечников наблюдал инволюцию хвоста головастика путем поглощения его мышечных клеток соседними клетками, т. е. фагоцитозом

1972 – Джон Керр описал особую форму деградации клеток, не сопровождающуюся иммунной реакцией и воспалением –назвал ее апоптозом. Некроз – это другая стратегия гибели клеток, сопровождающаяся  развитием иммунного ответа и воспаления. Некроз – это иммуногенное и опасное событие. У человека 200 г в сутки клеток эпителия кишечника удаляется и отделяется во внешнюю среду – эксфолиация. Удаленные клетки замещаются новыми. Также и в коже. В других частях организма нежелатедьные клетки Проходят обязательную подготовительную стадию – программу апоптотической деструкции. Расшифровка механизмов этой программы удостоена Нобелевской премии.

Фазы и стадии фагоцитоза

1. Апоптотическая программа обеспечивает прикрепление  и поглощение фагоцитами апоптотических клеток за счет экспрессии на их поверхности фосфатидилсерина, аннексина 1, ICAM-3, сигнализирующие фагоциту «съешь меня» и др. и секреции хемоаттрактантов для макрофагов –  лизофосфатидилхолин, тромбоспондин-1.

2. На фагоцитах экспрессируются рецепторы для липопротеинов   (scavenger receptors, SR-A, -B, -D,-E,-F, рецепторы структурных инвариантных участков полимеров патогенов – CD14, TLR и рецептор фосфатидилсерина.

3.  В фагоцитозе апоптотических клеток принимают участие опсонины  - компоненты комплемента,  АТ, Коллектины, белки острой фазы,

4. Важный компонент системы удаления нежелательных клеток – это ферменты, катаболизирующие останки поглощенной клетки.

5. Фагоциты, поглотившие апоптировавшие клетки, выделяют  антивоспалительные медиаторы ( ТФР и ПГЕ-2) и подавляют иммуную реакцию на собственные АГ. Секреция  антивосп. Цитокинов есть также в апоптозных клетках.

НЕКРОЗ

В узнавании некротических клеток принимают участие те же молекулы, что и в элиминации апоптотических клеток. Однако, при фагоцитозе некротических клеток Подавляется секреция антивоспалительных цитокинов, выделяются провоспалительные цитокины. ДК особенно  активируются продуктами некроза. Поиск провоспалительных цитокинов привел к открытию новых свойств у известных молекул – белков теплового шока.

Белки теплового шока – высококонсервативные белки – индуцибельный Hsp 70, конститутивный HSh60, gp96, кальретикулин  - с исключительной эффективностью помогают презентации эндогенных АГ. Активируют ДК и мРНК некротических клеток, которая является лигандом для TLR-3. Гипометилированную ДНК  может акцептировать TLR-9. Иммуногенными являются и фрагменты хроматина нуклеосом, способные к инициации клеточного некроза в соседних клетках. Продукт катаболизма пуринов – мочевая кислота стимулирует ДК , т. е это индикатор повреждающего воздействия. Фагоцитоз некротических и апоптотических клеток различается.

АПОПТОЗ

1. Биохимические механизмы – 4 компоненты Цис-асп-протеазы – каспазы.

2. Рецепторы смерти

3. Митохондрии и выходящий из них цитохрос С

4. Специфические про- и антиапоптозные белки Каспазы – это семейство из 14 белков, существующих в виде проферментов.

Каспазы – белки, состоящие из 4 доменов – N-концевой, большой и малой субъединицы и связующего компонента между ними. При активации большой и N-концевой и связующий компоненты удаляются и образуется сначала димер, а потом тетрамер. Это и есть активная  каспаза. Эффекторные функции каспаз – расщепление актиновых филаментов, подавление синтеза белка активация ДНК-азы.

Рецепторы смерти.

Связь лигандов Fas и ФНО с рецепторами семейства ФНО Активирует каспазу 8 через образование комплекса Рецептор+лиганд+ TRADD или FADD+ прокаспаза 8. Активированная каспаза 8 инициирует протеазный каскад, активирующий каспазу

3. Антиапоптозные белки – семейство Bcl-2 – Bcl-2, Bcl-Xl, Bcl-w, Mcl-1, Al, Boo

Проапоптозные белки – Bax, Bad, Bok, Bcl-xs, Bak, Bid, Bik, Bim, Krk, Mtd

Митохондрии Играют центральную роль в апоптозе. а них сходятся сигналы от рецепторов смерти и от поврежденных участков клетки. Это приводит к снижению мембранного потенциала митохондрий, повышению их проницаемости, высвобождению белков А в результате открытия митохондриальной Са- зависимой поры. Из митохондрий выходит цитохром С, связывается с Apaf-1и формирует апоптосомный комплекс, инициирующий активацию каспазного пути 9---3 и 7.