3.2. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И ВРОЖДЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.
ФЕНОКОПИИ
Наследственная болезнь, как и всякая другая, - это нарушение жизнедеятельности организма, однако в отличие от всех других болезней она характеризуется двумя особенностями. Во-первых, она возникает в результате изменения генетического кода, а во-вторых, как правило, передается от родителей потомкам. В виде исключения не передаются потомкам так называемые летальные, сублетальные и гипогенитальные наследственные болезни. Не передаются перечисленные наследственные патологии от родителей потомкам потому, что заканчиваются смертью на внутриутробной стадии развития или вскоре после рождения («летальные»), или позже, но до полового созревания («с ублетальн ы е>>), или потому, что сочетаются с бесплодием (<<г ипогенитальны е»). Возникают «летальные» и
«гипогенитальные» болезни у потомков здоровых родителей в связи с появлением у последних мутаптных (измененных) гамет, которые впоследствии подвергаются оплодотворению и образуют зиготу, несущую «патогенный» ген. Частота появления мутантных гамет, как правило, увеличивается с возрастом родителей.
С наследственными болезнями сходны по клиническим проявлениям ненаследственные врожденные или приобретенные в раннем детском возрасте болезни (фе-
нокопии). Отличительный признак врожденных болезней - появление их к моменту рождения. Наследственные болезни возникают в результате гаметных мутаций, врожденные - в результате воздействия патогенных факторов на эмбрион - плод и, следовательно, являются приобретенными внутриутробно во время беременности или при прохождении через родовые пути во время родовПримерами наследственных болезней и их фенокопий являются следующие.
Гаргоилизм характеризуется накоплением избыточных количеств ганглиозидов (сиалогликолипидов)
в тканях всех органов. У больных отмечается карликовый рост (ахондроплазия), большая уродливая голова, наличие катаракты, глухота, кифоз. Наследование рецессивное, аутосомное или сцепленное с Х-хромосомой.
2-588 33
Встречается как фенокопия (врожденная болезнь) у детей, родители которых больны алкоголизмом.
Гипотиреоз наследуется как аутосомный рецессивный признак, встречается как фенокопия в районах, где питьевая вода бедна йодом.
Ранняя глухота наследуется как рецессивный или доминантный признак, встречается как фенокопия у детей, рожденных женщинами, переболевшими во время беременности краснухой.
Катаракта наследуется как доминантный аутосомный признак, встречается, также как фенокопия, у детей, рожденных женщинами, которые во время беременности облучались или болели краснухой.
3.3. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРИРОДЫ БОЛЕЗНЕЙ
Генеалогический метод заключается в составлении родословной записи с последующим анализом проявления признака, характерного для конкретной наследственной болезни на протяжении возможно большего числа поколений родственников пациента.
Признаками наследственных болезней, установленных с помощью «родословных», являются: 1) обнаружение болезни «по вертикали»: из поколения в поколение беспрерывно (при доминантном типе наследования)
или с некоторыми перерывами (при рецессивном типе наследования); 2) менделевские соотношения между числом больных и здоровых сибсов' (3:1; 1:1; 1:0);
3) ббльшая частота заболевания среди родственников,
чем среди неродственников.
Близнецовый метод состоит в сопоставлении внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в разных и в одинаковых условиях, по анализируемому патологическому признаку.
В среднем на каждые 100 одноплодных родов приходятся одни близнецовые (многоплодные); при этом однояйцевые близнецы рождаются реже, чем двуяйцевые, примерно в 3-4 раза.
О наследственной природе патологии свидетельствует высокая конкордантность по анализируемому призна* Родные братья и сестры.
- 34
ку однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях, и, наоборот, низкая конкордантность двуяйцевых близнецов, особенно живущих в одинаковых условиях.
Напротив, высокая конкордантность по какому-либо патологическому признаку одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в одинаковой среде, явно говорит против наследственного происхождения данной патологии и, наоборот, подтверждает решающее значение в ее развитии экзогенных (внешних) факторов.
Демографический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны с последующим статистическим анализом проявления патологического признака и наличия менделевских соотношений; в исследовании генетических изолятов. И з о л я т - это группа людей, от 50 человек до нескольких десятков тысяч, живущая изолированно от всего остального населения страны. Генетический изолят характеризуется тем, что браки заключаются только в его пределах, с высокой частотой эндогамных браков (между близкими родственниками). Это ведет в конце концов к Генной изоляции остального народа страны, В результате происходит передача аномальных рецессивных генов из гетерозиготных в гомозиготные пары, что сопровождается увеличением числа наследственных болезней.
Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток
(лейкоцитов, эпителия и др.). Изменение структуры и числа хромосом (хромосомные аберрации)
является признаком наследственной природы болезни.
Биохимический метод заключается в исследовании биохимических признаков, заведомо специфичных для определенных наследственных болезней. Так, например, для диагностики фенилпировиноградной олигофрении в моче определяют фенилпировиноградную кислоту; для диагностики серповидно-клеточной анемии (5-гемоглобиноза) определяют наличие в крови 5-гемоглобина.
1.4.5. КАКИЕ ВЫДЕЛЯЮТ ВИДЫ ИЗМЕНЧИВОСТИ ?
КАКОВЫ ПРИЧИНЫ ИХ ВОЗНИКНОВЕНИЯ 7
Обычно выделяют 3 вида изменчивости.
1. Фенотипическая изменчивость, обусловленная различием условий внешней среды, в которых живут родственные организмы, имеющие один и тот же генотип.
2. Комбинативная изменчивость, обусловленная несколькими факторами. А). Новой комбинацией неизмененных генов в результате перекреста хромосом при мейозе; б) независимым расхождением хромосом при мейозе; в) случайным сочетанием гамет при оплодотворении.
3. Наследственная изменчивость, связанная с мутацией генов, т.е. с изменением их структуры.
7.4.6. ЧТО ТАКОЕ МУТАЦИЯ ? КАКОВЫ ПРИЧИНЫ
МУТАЦИЙ?
Под мутацией принято понимать скачкообразное изменение аппарата наследственности клетки, проявляющее себя в изменении тех или иных признаков, что часто передается ее потомкам.
Причинами мутаций могут быть самые различные фак-
торы внешней среды:
а) физические: ионизирующее и ультрафиолетовое облучение, высокая внешняя температура;
б) химические. К ним относятся, например, цитостатики, аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, сте-
роидные гормоны, антиметаболиты и пр.;
в) вирусы (особенно вирус краснухи, гепатита и пр.);
г) так называемые спонтанные мутации, т.е. те, причина
которых пока не известна, поскольку они происходят при обычных условиях среды.
77
1.4. Роль наследстве! шести в патологии
Патофизиология в вопросах и ответах
1.4.7. КАК КЛАССИФИЦИРУЮТ МУТАЦИИ 7
1). По характеру изменения генотипа: генные, хромосомные и геномные.
2). По типу клеток: соматические и половые.
3). По проявлению: доминантные, проявляющие себя в любом случае, и рецессивные, проявляющие себя только в гомозиготном состоянии или при сцеплении с половой хромосомой.
4). По характеру возникновения; индуцированные (чемлибо) и спонтанные (конкретную причину не знаем).
5). По фенотипу:
а) аморфные (отсутствие какого-либо признака в резуль-
тате мутации. Например, агаммаглобулинемия);
6) гипоморфные (недоразвитие признака. Например микроцефалия);
в) гиперморфные («переразвитие» признака. Напримермногопалость);
г) неоморфные (появление нового, необычного для организма признака. Например - необычные по своим свойствам белки крови при миеломной болезни и пр..);
д) антиморфные (появление признака противоположного по значению. Например -- несвертываемость крови и др.).
1.4.8.ЧТО ТАКОЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕННЫЙ
БЛОК?
В основе наследственных болезней лежит генетический обменный блок.
Сущность его легко понять, если вспомнить закон Бидла-Татума, кратко формулируемый в виде простой формулы: ген-фермент-признак.
Другими словами, конкретный структурный ген отвечает за активность какого- то фермента, в свою очередь принимающего участие в формировании того или иного признака.
Таким образом, получается, что при мутации гена нарушается структура соответствующего фермента и, как следствие, можно проследить цепь взаимосвязанных событий.
Допустим, речь идет о следующей биохимической реакции:
А+В » с"
С+0
78
О.В, Молотков
I. Общая нозология
В данной реакции буквы А, В обозначают какие-то вещества, вступающие между собой в биохимическое взаимодействие;
С и О - продукты данной реакции;
Р - фермент, катализирующий эту реакцию
Еще раз подчеркнем, что, как и любая реакция в организме, данная реакция проходит при непременном участии фермента и является обратимой.
Если в результате мутации гена, ответственного за синтез данного фермента, активность его нарушена, то можно гипотетически назвать следующие последствия:
1. Поскольку в отсутствии фермента реакция не идет, то, естественно, накапливаются исходные вещества (А и
В ), которые в ряде случаев могут оказывать негативное влияние на организм, нарушая течение обменных процессов, например, по типу конкурентного ингибирования. Дело в том, что, будучи теперь в необычно высокой концентрации, эти вещества могут конкурировать с иными, близкими им по структуре, за ферменты, занимать их места на активных центрах ферментов и тем самым блокировать уже другие биохимические реакции.
Это, например, наблюдается, при галактоземии, когда в отсутствии фермента галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы нарушается обязательное для утилизации галактозы ее превращение в глюкозу. В результате в крови новорожденных, для которых основным продуктом питания является грудное молоко, содержащее большое количество галактозы, ее концентрация значительно нарастает и она вступает в конкуренцию за ферменты с глюкозой. Будучи в большом количестве и структурно близкой глюкозе, галактоза занимает ее место. Но поскольку это все-же не глюкоза, то тем самым блокируются и все те реакции, в которых глюкоза может участвовать.
2. Помимо сказанного, накапливающиеся исходные вещества могут вступать в альтернативные биохимические реакции (т.е. такие, которые в норме идут на субпороговом уровне). И в процессе таких реакций, как оказалось, могут теперь уже в значительных концентрациях образовываться вредоносные вещества. Например, показано образование эндогенных канцерогенов в ходе альтернативных реакций обмена триптофана.
79
1.4. Ро.'п, нас.педс I вечности в патологии
Патофизиология в вопросах и ответах
3.Может развиться патология, связанная с отсутствием продуктов данной реакции, которые, естественно, необходимы для организма.
Например, в отсутствие тирозиназы, фермента превращающего тирозин в пигмент меланин, развивается патология пигментного обмена - альбинизм.
4. Принимая во внимание тесную взаимосвязь всех реакций обмена веществ в организме, можно утверждать, что отсутствие продуктов данной реакции, которые в свою очередь принимают участие в других обменных процессах, вызовет целую цепь нарушений.
1.4.9. КАК МОЖНО ВЫЯВИТЬ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ОБ-
МЕННЫЙ БЛОК ?
Генетический обменный блок можно выявить, основываясь на следующих принципах:
1. Либо обнаружив отсутствие (или существенное снижение) активности соответствующего фермента.
2. Либо обнаружив увеличение количества субстратов, не вступающих в реакцию.
3. Либо обнаружив отсутствие того или иного продукта реакции.
1.4.10. ЧТО ТАКОЕ ХРОМОСОМНЫЕБОЛЕЗНИ? КА-
КОВ ИХ ПАТОГЕНЕЗ ?
Под хромосомными болезнями понимают такие, которые обусловлены нарушением созревания половых клеток, в результате чего образуются гаметы с изменением либо структуры, либо числа хромосом. Последнее наблюдается чаще и является следствием нерасхожцения хромосом в мейозе. Нерасхождение хромосом может касаться любой из 23 пар в хромосомном наборе. Однако в клинической практике чаще встречается патология, связанная с нерасхожцением 8,13,15,21 пары (соматических) и 23
пары (половых) хромосом.
Следует подчеркнуть, что хромосомные болезни в значительном их числе не передаются по наследству, а возникают спорадически в ходе онтогенеза под влиянием патогенных факторов внешней среды.
Дело в том, что изменения наследственного материала при хромосомных мутациях бывают столь значительными, что либо зародыш не развивается и погибает (происходят
80
О. В. Молотков
I. Общая нозология
выкидыши), либо наблюдается скорая послеродовая гибель детей; либо люди не доживают до половозрелого возраста.
Одним из исключений является транслокация хромосом
(т.е.разрыв хромосомы и присоединение ее части к негомологичной паре). Этот механизм лежит в основе наследственной формы болезни Дауна. Болезнь Дауна - одна из распространенных хромосомных болезней. Для нее характерны умственная отсталость, задержка физического развития, монголоидный тип лица и др. Чаще она связана с трисомией по 21 хромосоме и не передается по наследству. Однако, как было сказано, иногда в основе этой болезни лежит транслокация 21 хромосомы на 15 (чаще) пару хромосом и в этом случае болезнь Дауна передается по наследству.
Более изучена патология, связанная с изменением количества половых хромосом (X или У).
Показано, что отсутствие в зиготе Х-ромосомы (УО) приводит к гибели зиготы. Кариотипы XXV, ХО и XXX ведут к возникновению жизнеспособных зародышей, однако их развитие протекает аномально и возникает патология.
Например, ХХУ-синдром, или синдром Клайнфельтера.
Это мужчины астенического телосложения, высокого роста; мускулатура слабо развита, сперматогенез нарушен;
нередко имеется той или иной степени выраженности умственная отсталость. ХО-синдром, или синдром Шерешевского-Тернера. Это женщины низкого роста, с нарушенным половым развитием: матка и молочные железы недоразвиты. Часто выявляется бесплодие. ХХХ-синдром или синдром трисомии по Х хромосоме, который не дает четкой клинической картины. Это женщины, нередко имеющие выраженные признаки нарушения умственной деятельности, но могут быть и психически полноценными. Часто обнаруживается недоразвитие яичников, бесплодие, но оно необязательно1.4.11. ИМЕЕТ ЛИ ЗНАЧЕНИЕ ВОЗРАСТ В ВОЗНИК-
НОВЕНИИ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ?
Да. Данные современной науки показывают, что чаще хромосомные болезни возникают у детей «позднородящих»'
матерей. Другими словами, чем позже рожает женщина, тем выше риск того, что у ребенка может возникнуть хромосомная патология- Так, например, в тех странах, где
81
1.4. Роль наследственности в патологии
Патофизиология в вопросах и ответах
женщины традиционно рано начинают беременеть и также рано прекращают детородную активность (например, в
Индии), количество больных болезнью Дауна значительно ниже, чем в иных странах.
Отметим также, что возраст отца в этом отношении, вероятно, существенного значения не имеет.
1.4.12. КАК МОЖНО ВЫЯВИТЬ ХРОМОСОМНЫЕ БО-
ЛЕЗНИ ?
В последние годы, в принципе, вполне реальна даже ранняя диагностика всех видов нарушений на уровне хромосом:
и нарушений их структуры, и их количества. Это достигается в ходе операции амниоцентеза (взятия околоплодных вод).
Для этого на 15-20 неделях беременности путем прокола плодного пузыря берется небольшое количество околоплодной жидкости (мероприятие достаточно безопасное, имея в виду сохранение беременности) и в клетках спущенного эпителия, всегда в ней присутствующих, предварительно с помощью колхицина дезинтегрировав клеточное ядро, изучают структуру хромосом под микроскопом.
В настоящее время все хромосомы человека картированы, описаны, что и позволяет выявлять их любые изменения (как количественные, так и структурные).
Ясно, что в необходимых случаях беременность можно прервать по медицинским показаниям.
1.4.16. ЧТО ХАРАКТЕРИЗУЕТ РЕЦЕССИВНЫЙ, СЦЕП-
ЛЕННЫЙ С ПОЛОМ ТИП ПЕРЕДАЧИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ
БОЛЕЗНЕЙ?
Как уже говорилось, при таком типе передачи наследственных болезней рецессивный ген, ответственный за возможное развитие патологии, локализован в половых хромосомах. Подчеркнем, что значительно лучше изучена патология, связанная с Х-хромосомами, нежели с У. Особенности передачи болезни в этом случае становятся понятными, если вспомнить, что у женщин в геноме содержатся две Х-хромосомы. И если одна из них несет мутантный рецессивный ген, то он себя не проявит, поскольку будет подавлен нормальным доминантным геном. Вот почему для этого типа передачи болезней характерно то, что чаще всего болеют мальчики (и то не все, а лишь те, в геноме которых есть Х-хромосома, содержащая мутантый рецессивный ген). Мальчики, поскольку у них вторая половая хромосома - это У-хромосома и она, естественно, не имеет соответствующего локуса, который мог бы подавлять активность рецессивного патологического гена, локализованного на Х-хромосоме.
Что касается девочек, то они могут болеть, если в их хромосомном наборе обе Х-хромосомы несут эти патологические рецессивные гены, т.е., если они гомозиготны по данному признаку.
Таким образом, болезнь проявляется в основном у мужчин, а женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носителями этого гена.
84
О.В. Модоткев
I. Общая нозология
Так передаются, например, такие болезни, как дальтонизм (красно-зеленая слепота); некоторые виды гемофилии; атрофия зрительных нервов и др.
1.4.17. ВСЕЛИ ДЕТИ БУДУТ БОЛЬНЫ, ЕСЛИ ИХ ОБА
РОДИТЕЛЯ БОЛЬНЫ ОДНИМ И ТЕМ ЖЕ ЗАБОЛЕВАНИ-
ЕМ, ПЕРЕДАЮЩИМСЯ ПО АУТОСОМНО-ДОМИНАНТ-
НОМУ ТИПУ?
Нет, конечно, не все, если родители гетерозиготны. Следует помнить, что в этом случае в геноме обоих родителей содержится пусть и в рецессивном виде нормальный ген, активность которого подавлена доминантным патологическим. Однако, при образовании зиготы вполне может так случиться, что в нее попадут от обоих родителей как раз эти нормальные рецессивные гены. И тогда, естественно, никакой болезни не будет. Правда, вероятность такого развития событий относительно невысока-25%.
1.4.18. НА ЧЕМ ОСНОВАНА РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА
НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ВРОЖДЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ?
Как уже было сказано, в наше время существует реальная возможность раннего выявления всех хромосомных болезней и основных наследственных, связанных с развитием генетического обменного блока, уже в первые 12-15
недель развития зародыша. Речь идет о взятии околоплодных вод и изучении там: а) хромосомного набора ядер клеток спущенного эпителия плода, что позволяет выявить все хромосомные мутации; б) исследование в самой околоплодной жидкости либо активности ключевых ферментов, отсутствие которых может стать патогенетической основой наследственной патологии, либо измененного количества субстратов или продуктов тех или иных биохимических реакций. Основываясь на этом принципе, уже можно выявить до 50-60 наиболее распространенных наследственных болезней. Конечно, столь серьезные исследования, очевидно, следует рекомендовать проводить прежде всего в случаях, когда потенциальная опасность для будущего организма весьма велика.
85
1.4. Роль наследственности в патологии
Патофшиологня в вопросах и ответах
1.4.19. КАКОВЫ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕД-
СТВЕННЫХ И ВРОЖДЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ?
1. Демографо-статистический, основанный на изучении частоты возникновения данного заболевания в конкретной семье по сравнению с его частотой во всей популяции.
. 2. Генеалогический. Он основан на составлении родословных карт и изучении с их помощью типов передачи патологии в поколениях.
3. Близнецовый метод, который дает уникальную возможность выяснить роль внешней среды в развитии наследственной патологии. Он основан на изучении характера болезней, уровня заболеваемости у однояйцевых близнецов, как известно, генетически абсолютно одинаковых.
4. Цитогенетические методы, позволяющие прежде всего выявить кариотип, изучить структуру хромосом. Сюда относятся и исследования полового хроматина (по сути - это не активная вторая Х-хромосома, которая в норме содержится только у женщин) в клетках эпителия, либо в виде так называемых «барабанных палочек» в ядрах сегментоядерных лейкоцитов.
5. Биохимические методы, позволяющие идентифицировать патологию по отсутствию или снижению активности того или иного фермента в биологических жидкостях, по изменению концентрации субстратов либо продуктов биохимических реакций и т.п..
: 6. Дерматоглифика - изучение наследственной патологии по характерным особенностям рисунка линий ладони и'
пальцев.
7. Моделирование болезней в эксперименте, для чего подбирают животных, имеющих наследственные дефекты.
Проводя их искусственное размножение, можно изучить особенности передачи той или иной патологии.
5.10. Профилактика наследственных заболеваний.
Рассматривая основы патогенеза лечения болезней молекулярного генеза. нельзя обойти столь важный вопрос, как профилактика этих заболевании. Она проводится по нескольким направлениям:
1. Генетическое консультирование -.помогает лицам, которые хотят иступить в брак и иметь здоровое потомство (это касается.
прежде; всего, членов семей, отягощенных врожденными дефектами)
оценить риск появления у их детей этих дефектов и, в обоснованных случаях, воздержаться от заключения брака. Риск повторного рождения ребенка с пезаращснием верхней губы. тетрадой Фалло, болезнью Дауна, расщелиной неба низкий (1:100). а с гемофилией
- высокий.
2. Прснатальная диагностика - проводится на 4-'ч месяце беременности, она необходима в тех случаях, когда ^жпа с высоким риском проявления у детой пороков развития (женщины старше 35
лет) вступают в брак. При этом можно с большой долей вероятности определить, нормален или же дефектен зачатый плод путем ультразвукового обследования. Б неблагоприятном случае есть возможность прерывания беременности. Благо даря пронатальнои диагностике в случаях гстсрозиготностн по врожденному дефекту можно достоверно определить, будет ли зачатый плод "здоровым"
(гетерози готом) или же "больным" (гомозиготом).
3. Искусственное осеменение от здорового донора или имплантация оплодотворенной яйцеклетки в, матку матери-носительницы.
При этом наследуются гены обоих родителей. Подобные меры применяются в тех случаях, когда рождение здорового потомства невозможно из-за доминантного характера наследственного порока.
Это не противоречит этическим нормам человечества, поскольку речь идет о нов].IX методах оказания помощи больным в интересах!
64
общества. Использоваться в массовых масштабах это никогда не будет. Иначе эти было бы новым вариантом негативной евгеники.
] 1с случайно создание банка спермы нобелевских лауреатов вызвало резкое осуждение ученых, общественности.
4. Просвстительскал работа среди населения. Рассматривая проблему профилактики наследственных заболевании, следует категорически отвергнуть любые насильственные методы (применяемых прежде С1)гоникои). Клиническая практика в странах, где широко распространены тяжелые врожденные заболевания (например, таласссмия) показали, что население столь же охотно пользуется советами, применяет профилактику в сфере врожденных заболеваниП. как и при острых заболеваниях другого гснсза.
Наконец,поговорим о выдвигаемых в связи с лечением наследственных заболевании опасениях типа "лечение может повысить частоту наследственных заболеваний в следующих поколениях", т.к.
раньше без лечения больные умирали, не имея еще потомства, а теперь, благодаря лечению, часто доживают до детородного возраста. Следует отметить, что эта проблема затрат васт столь минимальную часть всей че.човечсскоЛ популяции, что не может вызвать больших проявлении этих признаков в пределах всей популяции.
Кроме того, плодовитость таких индивидов низка, ниже. чем плодовитость популяции. Это также является дополнительно!"! ограничительной возможностью распространения в ней патологических признаков.
5.11. Лечение наследственных заболеваний.
Впервые С.Н.Давиденков еще в 30-х годах указал на ошибоч-
ность точки зрения о неизлечимости наследственных заболеваний.
1. Симптоматическое лечение - разжижение слизи в протоках эндокринных желез бронхов муколитичоскими средствами
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.
