Ранние симптомы болезни - повышенное усиление рефлексов, возбудимость, запах плесени от пота и мочи, экземоподобная сыпь. Нервные
клетки коры головного мозга разрушаются и замещаются разрастанием микроглиальных клеток, развивается олигофрения.
Дефицит тирозина усиливается еще торможением фенилаланина транспорта этой аминокислоты через биологические мембраны. Это сокращает в свою очередь источник нейроактивных производных тирозина, которые синтезируются в норме, в частности, катехоламинов (адреналин, норадреналин).
Экскреция фенилпирувата с мочой достигает 1-2 г/сутки и фенилацетилглутамина до 2-3 г/сутки.
Диагностика: Снижение тирозина и повышение фенилаланина в крови, а также повышение уровня фенилпирувата в моче.
Свежая моча + несколько капель 5% хлорида железа (III) - оливково-зеленая окраска.
Лечение: диета с ограничением фенилаланина. Поскольку все природные белки содержат 3-6% фенилаланина, производится не содержащий фенилаланина гидролизат. В зависимости от возраста ребенка необходим принимать еще около 2-6 г биологически полноценного белка, чтобы компенсировать минимальную потребность в фенилаланине - 15-30 мг на 1 № массы тела. Считается, не стоит прерывать лечение до 10-летнего возраста
Введение тетрагидробиоптерина при определенном типе гиперфенилаланинемии снижает уровень фенилаланина в крови, но не влияет на общее состояние ребенка, т.к. он не проникает через гематоэнцефалическйй барьер, поэтому эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.
Нарушение катаболизма тирозина
Алкаптонурия
Это наследственное заболевание описано в литературе еще в 16 веке. (Частота 1:200000).
Оно проявляется в потемнении (иногда почернении) мочи при длительном стоянии на воздухе. Откуда же появляется темное красящее вещество - алкаптон? Тирозин, подвергаясь дальнейшим превращениям в организме, образует гомогентизиновую кислоту. В норме ее окисляет фермент оксидаза, содержащийся, главным образом, в печени. Разрывая кольцо в молекуле гомогентизиновой кислоты, он превращает ее в малеиЛ-ацетоуксусную кислоту, а затем в фумарилацетоуксусную кислоту, расщепляющуюся с образованием фумарата и ацетоацетата. В 1962 году были получены доказательства, что причиной заболевания является врожденное отсутствие фермента гомогентизинатоксидазы в печени и почках. При алкаптонурии этот фермент не синтезируется, и гомогентизиновая кислота выделяется с мочой в больших количествах. При стоянии мочи кислот"3' 05обенно в присутствии щелочи, присоединяет кислород и образует алкаптон (что означает «жадно поглощающий щелочь»). Признаки недостаточности фермента могут наблюдаться вскоре после рождения. Так как ферментативный дефект находится ниже того уровня, на котором тирозин утилизируется для синтеза белка и превращения, например, в нейромедиаторы, то недостаточность оксидазы не оказывает быстропроявляющегося влияния на обмен. В детском возрасте потемнение мочи - единственное проявление дефекта (клинически он не обнаруживается). Позднее, в связи с накоплением в тканях продукта полимеризации гомогентизиновой кислоты - алкаптона - развивается охроноз.
Охроноз - пигментация соединительной ткани. Пигмент темного цвета откладывается в хрящах носа, ушных раковинах, эндокарде, крупных кровеносных сосудах, почках, легких. При значительных отложениях пигмента в суставах наблюдается нарушение их подвижности.
Предполагают, что механизм охроноза обусловлен окислением гомогентизината полифенолоксидазой, в результате чего образуется бензохино-ацетат, который далее полимеризуется и связывается с макромолекулами соединительной ткани (рис. 6).
Гомогентизиновая кислота и ее окисленные полимеры связываются коллагеном. Алкаптонурии часто сопутствует почечно-каменная болезнь.
Диагностика: моча больных темнеет на воздухе или, особенно, при добавлении щелочи. Желчь, порфирины, миоглобин также делают мочу темной, поэтому необходимы дополнительные исследования:
I. Реакция Бенедикта (с водным раствором Си804, №2СО3 и цитратом натрия) - коричневая окраска с оранжевым осадком.
П. Реакция с хлоридом железа - фиолетово-черная окраска.
III. Реакция с нитратом серебра - черная окраска.
Лечение: У мужчин заболевание встречается в два раза чаще, чем у женщин. Радикальных способов лечения пока не разработано. Рекомендуется диета с ограничением фенилаланина и тирозина, но на короткие периоды времени, т.к. фенилаланин и тирозин незаменимая и полузаменимая аминокислоты. Имеются данные, что большие дозы витамина С предупреждают отложение темного пигмента.
К этой же группе заболеваний (нарушения катаболизма тирозина) относят альбинизм. (Частота - около 5 случаев на 100000 человек).
Альбиносы - люди с белыми волосами, кожей и розово-красными глазами (из-за просвечивающихся капилляров), что является следствием отсутствия красящего вещества - меланина. Причиной заболевания является недостаток фермента тирозиназы, который окисляет тирозин и ускоряет дальнейшие превращения ДОФА.
Серьезных нарушений это заболевание не вызывает, лишь приходится избегать прямого солнечного света.
К нарушениям катаболизма тирозина относятся: тнрозпнсмпя I типа (тирозппоз), тирозинемия II типа (синдром Рихнера-Ханхарта) и тнро-зппсмнн новорожденных (транзнторная тирозинемня).
При тирозинозе дефектным ферментом является фумарилацетоаце-тат-гидролаза (см. рис. б).
Уважаемый посетитель!
Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).
Ссылка на скачивание - внизу страницы.