Белки. Тканевой обмен аминокислот, страница 4

Таблица 8-5. Влияние некоторых факторов на выделение мочевины и активность ферментов орнитинового цикла.
Пища	выделение мочевины	активность ферментов
нормальная диета	Норма	Норма
Высокобелковая  диета
Безбелковая диета
Голодание

Гипераммонийемия – следствие нарушения функции ферментов орнитинового цикла.

Дефицит ферментов орнитинового цикла  встречается в популяции с частотой 1 случай на 25000 новорожденных и начинает проявляться в неонатальный период. К настоящему времени описаны врожденные дефекты каждого фермента, участвующего в синтезе мочевины. Все дефекты (за исключением дефицита аргиназы) сопровождаются тяжелой гипераммониемией. Высокий уровень аммиака оказывает токсическое действие на центральную нервную систему. Не поддающаяся  лечению гипераммонийемия завершается  тяжелым нарушениями психики.

Таблица 8-6. Типы гипераммониемий.

Заболевание	Дефицит фермента	Симптомы/Комментарии
Гипераммонийемия типа I	КФС I	На 24-ый - 72-ой  часы после рождения у новорожденного мгновенно развивается летаргия, он нуждается в стимуляции  для  кормления, появляется рвота, усиливается летаргия, гипотермия и гипервентиляция; без измерения уровня аммиака в сыворотке и адекватного вмешательства новорожденный  умирает: лечение  аргинином, который активирует N-ацетил глутамат синтетазу
Недостаточность N-ацетил глутамат синтетазы	N-ацетилглутамат синтетаза	Тяжелая или  умеренная гиперамонийемия, ассоциированная с глубокой комой, ацидозом, поносом, атаксией, гипогликемией, гиперорнитинемией : лечение  включает назначение карбамоилглутамата для активирования  КФС I
Гиперамонийемия типа 2	Орнитин транскарбомоилаза	Встречается наиболее часто,  уровень аммиака и аминокислот  в сыворотке повышены, повышено содержание  в сыворотке оротовой  кислоты из-за поступления митохондриального карбомоилфосфата  в цитозоль и используемого  в синтезе пиримидиновых  нуклеотидов, лечение  диетой  богатой углеводами и бедной белками, детоксикация аммиака  фенилацетатом натрия или бензойнокислым натрием
Классическая  цитруллинемия	Аргининосукцинат  синтетаза	Эпизодическая гиперамонийемия, рвота, летаргия, атаксия, возможна кома: лечение  назначением аргинина, для увеличения экскреции цитруллина, и бензойнокислого натрия для детоксикации аммиака
Аргининосукцинат ацилурия	Аргининосукцинат лиаза (аргининосукциназа)	Эпизодические симптомы подобны классической цитруллинемии , повышение в плазме и спинномозговой жидкости аргининосукцината: лечение   аргинином и бензойнокислым натрием
Гипераргининемия	Аргиназа	Редкое  заболевание,  прогрессивная  спастическая квадриплегия  и олигофрения, аммиак и аргинин повышены в спинномозговой жидкости и сыворотке, аргинин, лизин и орнитин повышены в моче: лечение  включает диету с незаменимыми аминокислотами (кроме  аргинина), низко белковая диета

Следующие  лечебные мероприятия могут ослабить проявления гипераммониемий:

·  Ограничение поступления белков с пищей только незаменимыми аминокислотами.

·  Введение свободных от азота аналогов аминокислот.

·  Введение аргинина (для ускорения образования и выведения некоторых          промежуточных продуктов цикла).

·  Предупреждение стрессовых ситуаций (например, инфекции).

·  Усиление альтернативных путей выведения азота с использованием.

a) бензоата натрия или    б) фенилацетата натрия

·  Генная терапия.

Альтернативные пути выведения азота показаны ниже. На рисунке 8-16 показаны нормальные пути выделения азота аминокислот в форме мочевины и выделение азота при добавлении фенилацетата и бензоата натрия.

 Введение фенилацетата связывает азот аминокислот в форме глутамина, который затем соединяется с фенилацетатом с образованием фенилацетилглутамина. Введение бензоата связывает азот аминокислот в форме глицина  с выделением гиппуровой кислоты. Глицин и глутамин находятся в равновесии с аммиаком.

   Альтернативные пути выделения азота                                                                                                     

Безазотистый остаток аминокислот может превращаться в углеводы или липиды

Стратегия катаболизма аминокислот направлена на превращение аминокислот в основные промежуточные продукты, которые могут быть использованы для синтеза глюкозы или кетоновых тел. Углеродные скелеты 20 аминокислот превращаются в семь метаболитов. (см рис 8-17). Некоторые аминокислоты (лей, три, иле) могут превращаться  не в одно, а в несколько из этих семи  соединений.

Гликогенными аминокислотами стали называть аминокислоты, углеродные  скелеты которых превращаются в пируват или в промежуточные продукты цикла Кребса  (оксалоацетат, a-кетоглутаровую кислоту, сукцинил- КоА или фумаровую кислоту) с последующим использованием в реакциях глюконеогенеза..

Схема  основных направлений катаболизма аминокислот.

Кетогенными аминокислотами являются  аминокислоты углеродные скелеты которых превращаются в ацетил-КоА или в ацетоацетил-КоА из которых возможно образование кетоновых тел.

Гликогенные	Кетогенные	Глико и кетогенные
Ала, Арг, Асп, Асн Цис, Глу, Глн, Гли, Гис, Мет, Про, Сер, Тре, Вал	Лей, Лиз	Иле, Фен, Тир, Три

Семейство пировиноградной кислоты включает Ала, Сер, Гли, Цис и Тре

Пути, по которым происходит превращение этих аминокислот в ПВК разные. Самый прямой и короткий путь проходит аланин, который превращается в пируват при участии АЛТ. Пировиноградная кислота–исходный субстрат глюконеогенеза, поэтому активность АЛТ в клетках печени высокая.