Антигены системы HLA: структура и функции, страница 6

Полиморфизм генов HLA-комплекса необычайно высок и широкое внедрение в иммуногенетику методов молекулярной биологии приводит к дальнейшему расширению перечня аллельных вариантов исследуемых генов. Этот процесс с одной стороны затрудняет адекватный подбор полностью совместимых пар донор-реципиент для трансплантации, но с другой стороны позволяет проводить эту процедуру с максимальной эффективностью. Уточнение истинного аллельного полиморфизма генов главного комплекса гистосовместимости может способствовать и установлению их более выраженной ассоциированности с заболеваниями, т.к. становится понятным, что установленные на первом этапе развития клинической иммуногенетики ассоциативные связи предрасположенности к различным болезням с серологически выявляемыми широкими специфичностями, носили предварительный характер и подлежат детальному уточнению на современном этапе развития науки.

К настоящему моменту число идентифицированных аллелей генов HLA-комплекса приближается к одной тысяче и продолжает расти.

Необходимо отметить, что механизмы ассоциированности HLA антигенов с заболеваниями до сих пор полностью не расшифрованы. Они несомненно связаны с непосредственным участием этих уникальных молекул, локализованных на клеточных мембранах, в формировании межмолекулярных комплексов, приводящих к избирательной специфической активации клонов иммунокомпетентных клеток со специализированными функциями. Существование множественных путей формирования иммунопатологических процессов снижает значимость отдельно взятых факторов, что находит свое отражение в относительном характере ассоциированности HLA антигенов с заболеваниями.

В 1973 году выявлено увеличение частоты встречаемости антигена HLA-B27 у больных анкилозирующим спондилоартритом. Этот факт дал толчок для развития направления клинической иммуногенетики «HLA и болезни». В рамках этого направления было установлено, что целый ряд тяжелых заболеваний человека ассоциирован с наличием в его геноме тех или иных аллельных вариантов HLA-генов. Существуют также HLA-антигены, определяющие резистентность их носителей к развитию данного заболевания – протективные антигены.

Установлена ассоциация антигенов HLA-B8 с заболеваниями аутоиммунной природы, в частности с системной красной волчанкой - HLA-B7, -B8, -B17, -DR2, -DR3, ассоциации антигенов – HLA-А3-В17, протективные антигены при этом заболевании - HLA-A11, B15 и В35.

Чаще других выявляется антиген HLA-B8 при дерматомиозите, хроническом вирусном гепатите В.

Антиген HLA-В35 ассоциирован с развитием сахарного диабета I типа.

При гипертрофической кардиомиопатии имеется ассоциация с антигенами гистосовместимости HLA-B23, -B12, -DR4.

При ревматоидном артрите отмечается ассоциация заболевания с антигеном HLA-DR4, при болезни Рейтера – с антигеном HLA-В27.

Доказана ассоциация антигена HLA-В17 с острым лимфобластным лейкозом.

Положительная корреляционная взаимосвязь при ВИЧ-инфекции выявлена с антигенами HLA-А1, -А5, -А11, -А23, -А28, -А29, -DR2, -DR5, а также с ассоциациями антигенов HLA-В8-DR3, D35-Cw4. Отрицательная связь - с HLA-A9, -A25, -A26, -A32, -B4, -B14, -B18, -B27, -B51, -B57, -DR5, -DR6, -DR7, -DR13.

При рассеянном склерозе – ведущая роль принадлежит антигену HLA-DR2, ремиттирующее течение ассоциировано с HLA-DRw17, DQw2, прогредиентное течение - с HLA-B7, -B8, DR3, неблагоприятный прогноз и тяжелое течение - с HLA-DR4, -DR7, -DQw8, -DR17, -DQ2, -DR1, -DQ5, благоприятный прогноз - с HLA-DQw5.

Предрасполагающими факторами при лимфогранулематозе являются HLA-Cw7, -DR5, -DR6, протективные антигены - HLA-DR1, -DR7.

Выявление этих антигенов на доклиническом этапе заболевания позволяет отнести пациента к группе риска по развитию того или иного заболевания, а при появлении первых клинических симптомов способствует ранней дифференциальной диагностике.

ПОПУЛЯЦИОННАЯ ИММУНОГЕНЕТИКА исследует вопросы происхождения и расселения человечества по планете. Была составлена генетическая  модель родословного дерева человечества, подтвержденная независимыми исследованиями археологов и лингвистов на основе анализа памятников культуры и языков на различных континентах.

Исследованиями иммуногенетиков были получены данные об африканском происхождении человеческого вида. Учитывались варианты расчета минимального генетического пути, скорость эволюционных изменений и соотнесение длины ветвей генетического дерева с продолжительностью хронологического промежутка по многим полиморфным генетическим системам. Африканское происхождение человечества подтверждено анализом митохондриальной ДНК, наиболее дифференцированной в Африке в сравнении с другими континентами. Сопоставление этих данных с результатами палеонтологических и археологических исследований показало, что человечество, возникнув 200 тыс. лет назад в Африке постепенно мигрировало через Суэцкий перешеек и заселило Европу и Азию, откуда волны миграции достигли Америки через сухопутный тогда Берингов пролив и Австралии через острова Тихого океана после развития мореплавания.

Важным аспектом иммуногенетики является популяционный анализ распределения HLA-антигенов в различных этнических группах. Установлены расовые различия распределения HLA-антигенов: HLA-A1 преобладает у представителей белой расы, HLA-A24 и HLA-B54 – у представителей желтой расы, для которой нехарактерно наличие антигенов HLA-A25, HLA-B8 и В18.

Международные программы по популяционной имуногенетике позволили сопоставить распределение HLA-антигенов среди отдельных современных народов всех континентов. Распределение HLA-антигенов в типичных для Европы и Азии популяциях представлено в таблице 3.

Таблица 3

Частота распределения HLA-антигенов среди

некоторых этнических групп Европы и Азии

(по данным 11-го уоркшопа по гистосовместимости, 1991)