Антигены системы HLA: структура и функции, страница 3

          HLA-молекулы на поверхности клеток иммунной системы принимают участие в реализации их функций. Как и другие поверхностные гликопротеины лимфоцитов, тесно ассоциированные с клеточной мембраной, они обладают рецепторными свойствами.

          Экспрессия HLA-молекул на поверхности клеток иммунной системы является сложным динамическим процессом, от которого во многом зависит их функциональная активность. Эти макромолекулы постоянно перемещаются в плоскости поверхностной мембраны, собираясь в аггломераты и вновь возвращаясь в диффузное распределение. Они секретируются во внеклеточную среду и вновь встраиваются в клеточную мембрану. Комплекс таких молекулярных механизмов может быть объединен понятием биогенеза HLA молекул на поверхности клеток иммунной системы. Эти сложные организованные в околочасовые биоритмы процессы влияют на способность макромолекул образовывать макромолекулярные комплексы, обеспечивающие процессы антигенного распознавания, межклеточной кооперации, активации функций специализированных субпопуляций иммунокомпетентных клеток.

          На ключевой момент формирования иммунного ответа оказывают влияние два основных механизма: структура макромолекулярного комплекса, включающего в себя CD, Т-клеточный рецептор, презентируемый фрагмент антигена, CD4/CD8 молекулы, CD3 рецептор, молекулы клеточной адгезии, и процессы биогенеза этого комплекса на клеточной мембране. Представляется, что сочетание условий функционирования этих молекулярных механизмов во многом определяет силу иммунного ответа индивида на конкретный антиген и именно они лежат в основе феномена генетики иммунного ответа. Баланс этих механизмов вероятно определяет соотношение специфического и неспецифического в функционировании иммунной системы, когда комплементарность антигенсвязывающего сайта в бороздке экстрацеллюлярного домена HLA молекулы с процессированным фрагментом антигенного пептида определяет эффективность процессов специфического распознавания, а процессы биогенеза поверхностного молекулярного комплекса, связанного с клеточной активностью, оказывают заметное неспецифическое воздействие на интенсивность процессов формирования иммунного ответа. В свою очередь процессы активации многочисленных и специализированных субпопуляций клеток иммунной системы находятся под контролем цитокиновой сети клеточной регуляции.

          Эта ключевая регуляторная цепь участвует в реализации процессов воспаления, гемопоэза и иммунного ответа.

          На первой фазе воспаления секретируется комплекс провоспалительных цитокинов интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL6), фактор некроза опухолей-α (TNF-α), интерферон-γ (INF-γ) и др., которые попадая в печень, приводят к синтезу гепатоцитами белков острой фазы: С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, С3-компонента комплемента, гаптоглобина, α1-гликопротеина, фибриногена, α2-макроглобулина и т.п.; попадая в гипоталамический отдел головного мозга приводят к повышению температуры тела и выработке адренокортикотропного гормона (АКТГ), который в свою очередь способствует продукции надпочечниками кортикостероидов. На второй фазе воспаления эти цитокины способствуют мембранной экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках, усиливая их взаимодействие. На третье фазе воспаления происходит продукция хемокинов и активация интегринов, связывающих соответствующие лиганды ICAM и VCAM. В свою очередь хемокины класса С-С являются общими хемоаттрактантами для моноцитов, CD4-позитивных клеток памяти и эозинофилов. К ним относятся макрофагальные белки воспаления MIP-1α и MIP-1β, моноцитарные хемотаксические протеины MCP-1, MCP-2, MCP-3 b MCP-4, факторы ингибиции предшествеников мелоидных клеток MPIF-1 и MPIF-2 и т.п. Хемокины класса С-Х-С являются общими хемоаттрактантамидля нейтрофилов и лимфоцитов и к ним носятся такие протеины, как тромбоцитарный фактор 4 PF4, β-тромбоглобулин βTG, протеининдукции INF-γ IP10, связанный с эпителием нейтрофильный аттрактант-78 ENA78, гранулоцитарный хемотаксический протеин-2 GCP2, лимфотаксин и т.п. Наконец, на четвертой фазе воспаления лейкоциты с модифицированными функциями мигрируют через эндотелий в ткани и оказывают там весь комплекс своего повреждающего действия в виде местного воспаления.

          В гемопоэзе продукция перитубулярными клеткам почки эритропэтина (ЕРО) индуцирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников эитропоэза.

          Гранулоцитарный колонии стимулирующий фактор (G-CSF) усиливает активацию и дифференцировку нейтрофилов.

          Гранулоцитарный макрофагальный колониистимулирующий фактор (GM-CSF) является белком роста и дфференцировки полипотентных клеток-предшественников и стимулятором клеток гранулоцитарного, макрофагального и эозинофильного рядов.

          Интерфероны INF-αβγ модулируют экспрессию молекул гистосовместимости 1 и 2 класса на большинстве клеток иммунной системы, стимулируют инкорпорацию продуктов генов HLA-LMP в протеосомы, в которых они определяют длину и соответствие процессируемых чужеродных антигенов связывающим участкам HLA молекул II класса.

Интерлейкин-1 (IL-1αβ) обладает противовоспалительной активностью, взаимодействует с центральной нервной и эндокринной системами.

Интерлейкин-2 (IL-2) стимулирует пролиферацию Т-клеток, пролиферацию и секрецию иммуноглобулинов активированых В-лимфоцитов.

Интерлейкин-3 (IL-3) являетя синергистом образования и дифференцировки макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов и эритроидных клеток, поддерживает пролиферацию полипотентных клеток-предшественников.

Интерлейкин-4 (IL-4) индуцирует диффернцировку CD4 позитивных Т-клеток в Т-хелперы 2 типа, индуцирует пролиферацию и дифференцировку В-клеток, оказывает разнообразные эффекты на Т-клетки, моноциты, гранулоциты, фибробласты и эндотелиальные клетки.

Итерлейкин-5 (IL-5) стимулирует рост и дифференцировку эозинофилов.

Интерлейкин-6 (IL-6) активирует гемопоэтические клетки-предшественники, ускоряя созревание мегакариоцитов увеличивает число тромбоцитов, индуцирует рост и дифференцировку Т- и В-клеток, гепатоцитов. Кератиноцитов и нервных клеток.